Dlouhodobá vakcinace TARP s použitím multiepitopového TARP peptidového autologního očkování dendritickými buňkami u dříve očkovaných mužů na NCI 09-C-0139

TARP

• Protein gama alternativního čtecího rámce receptoru T-buněk (TARP) je aminokyselinový protein exprimovaný normální i maligní tkání rakoviny prostaty; 95 % vzorků rakoviny prostaty je pozitivních na expresi TARP. TARP je vysoce exprimován u karcinomů prostaty všech Gleasonových typů, u primárního i metastatického onemocnění au karcinomu prostaty citlivého na hormony a rezistence na kastraci. Proto je TARP ideálním cílem nádorového antigenu pro vakcínu.
• Prospektivní, randomizovaná pilotní studie první generace očkování TARP peptidem National Cancer Institute (NCI 09-C- 0139) s použitím peptidů TARP WT 27-35 a EE29-37-9V byla provedena u mužů pozitivních na HLAA* 0201 s karcinomem prostaty ve stádiu D0 specifickým pro prostatu. - biochemická recidiva antigenu (PSA) a doba zdvojnásobení PSA (PSADT) větší nebo rovna 3 měsícům a menší nebo rovna 15 měsícům. Bylo zjištěno, že vakcinace TARP je imunogenní, bezpečná a dobře tolerovaná, s nežádoucími účinky omezenými na reakce v místě vpichu menší nebo rovné 2. subjekty dosáhly 24 týdnů a 74 % dosáhlo 48 týdnů (p=0,0012 a p=0,0004 pro celkové změny ve sklonu log PSA, v tomto pořadí); Vakcinace TARP také vedla k 50% snížení vypočtené konstanty rychlosti růstu nádoru: g prevakcinace = 0,0042/den, po vakcinaci g = 0,0021/den (p=0,003); TARP-specifické reakce IFN- >= enzyme-linked immunosorbent spot (ELISPOT) byly detekovány u většiny subjektů, ale nekorelovaly se snížením sklonu log (PSA).

Multiepitopová (ME) vakcína TARP

• Vakcinační platforma zahrnuje původní dva 9-merní HLA-A*0201 vazebné peptidové epitopy TARP (WT27-35 a EE29-37-9V) používané v NCI 09-C-0139 a také dalších pět překrývajících se 20-merních TARP peptidů. o 10 aminokyselin pro celkem 7 peptidů, které pokrývají aminokyselinovou sekvenci celého proteinu TARP.
• Výhodou této multi-epitopové TARP peptidové vakcínové platformy je to, že překrývající se epitopy pokrývají celý TARP protein, což má za následek potenciál pro indukci multivalentní anti-TARP odpovědi. Kromě toho tyto delší syntetické peptidy zahrnují TARP-specifické pomocné epitopy CD4 T lymfocytů (CD4+ T) buněk MHC třídy II, které umožní generování lepších odpovědí cytotoxických T buněk (CD8+ T) buněk se zlepšenou funkční aviditou a dlouhověkostí, stejně jako humorální anti -Odpovědi protilátek TARP.

Cíle studia

Primární cíl:

-Posoudit dlouhodobou bezpečnost opakované vakcinace peptidem TARP po použití bivalentní vakcíny 1. generace (09-C-0139) a 2. generace ME TARP peptidové vakcíny. Konkrétně k dokumentaci, pokud méně než 10 % zapsaných pacientů zaznamená nežádoucí příhodu 3. stupně související s vakcínou (lokální reakce v místě vpichu nebo systémové reakce).

Kritéria způsobilosti Všichni pacienti

• Muži starší nebo rovni 18 let s histologicky potvrzeným adenokarcinomem prostaty.
• Předchozí zařazení do protokolu NCI 09-C-0139 s obdržením alespoň 5 dávek peptidové vakcíny TARP (tj. dokončení základní očkovací série).
• Stav výkonnosti: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 a očekávaná délka života větší nebo rovna 1 roku.
• Hemoglobin větší nebo roven 10,0 gm/dl, počet bílých krvinek (WBC) větší nebo roven 2 500/mm^3, ALC větší nebo roven 500/ mm^3, absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven do 1 000/mm^3, destička

počet vyšší než nebo rovný 100 000/mm^3 a protrombinový čas (PT)/parciální tromboplastinový čas (PTT) menší nebo rovný 1,5násobku horní hranice normálu (ULN), pokud nedostává klinicky indikovanou antikoagulační léčbu; sérová glutamát-pyruváttransamináza (SGPT)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) menší nebo rovna 2,5X ULN, celkový bilirubin menší nebo roven 1,5X ULN; kreatinin nižší nebo rovný 1,5X ULN a odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) vyšší nebo rovna 60 ml/min.

• Hepatitida B a C negativní (pokud výsledek neodpovídá předchozí vakcinaci nebo předchozí infekci s úplným uzdravením); virus lidské imunodeficience (HIV) negativní.
• Žádné použití zkoumaných látek do 4 týdnů od zařazení do studie nebo použití imunosupresivních nebo imunomodulačních látek do 8 týdnů od vstupu do studie.
• Je povolen standardní lékařský management současného stavu onemocnění rakoviny prostaty místním onkologem pacientů, např. terapie deprivace androgenů.
• Musí být schopen/ochotný dodržovat požadavky protokolu a časový harmonogram očkování.

Kritéria vyloučení Všichni pacienti

• Pacienti s aktivní infekcí nebo jiným závažným nebo nekontrolovaným onemocněním. Zúčastnit se mohou pacienti se vzdálenou anamnézou astmatu nebo aktivním mírným astmatem.
• Pacienti na imunosupresivní léčbě včetně systémové léčby kortikosteroidy z jakéhokoli důvodu. Zúčastnit se mohou pacienti užívající inhalační nebo topické kortikosteroidy.
• Pacienti, kteří mají podle názoru hlavního zkoušejícího závažné zdravotní nebo psychosociální problémy, které vyžadují vyloučení.

Studovat design

• Otevřená, prospektivní, nerandomizovaná, dlouhodobá následná pilotní studie v délce 96 týdnů k posouzení dlouhodobé bezpečnosti opakovaného očkování TARP u pacientů, kteří již dostali vakcínu TARP první generace. Velikost vzorku: N se rovná maximálně 40.
• Všichni pacienti podstoupí 18l aferézu pro odběr mononukleárních buněk v týdnu 0.
• Všichni pacienti dostanou celkem 6 dávek autologní vakcíny ME TARP peptidových dendritických buněk (DC): 20x10^6 životaschopných buněk/dávka) podaných intradermálně v týdnech 3, 6, 9, 12, 15 a 24.