Vaccinazione TARP a lungo termine utilizzando un peptide TARP multi-epitopo Vaccinazione con cellule dendritiche autologhe in uomini precedentemente vaccinati su NCI 09-C-0139

TELONE

• La proteina del frame di lettura alternata gamma del recettore delle cellule T (TARP) è una proteina aminoacidica espressa dal tessuto del cancro alla prostata sia normale che maligno; Il 95% dei campioni di cancro alla prostata è positivo per l'espressione di TARP. TARP è altamente espresso nei tumori della prostata di tutti i tipi di Gleason, nella malattia primaria e metastatica e nel carcinoma della prostata sensibile agli ormoni e resistente alla castrazione. Pertanto, TARP è un bersaglio antigenico tumorale ideale per un vaccino.
• Uno studio pilota prospettico randomizzato sulla vaccinazione con peptide TARP di prima generazione National Cancer Institute (NCI 09-C-0139) utilizzando i peptidi TARP WT 27-35 e EE29-37-9V è stato condotto in uomini HLAA* 0201positivi con cancro alla prostata in stadio D0 prostatico specifico -antigene (PSA) recidiva biochimica) e un tempo di raddoppio del PSA (PSADT) maggiore o uguale a 3 mesi e minore o uguale a 15 mesi. La vaccinazione con TARP è risultata essere immunogena, sicura e ben tollerata, con eventi avversi limitati a reazioni al sito di iniezione inferiori o uguali al grado 2. La vaccinazione con TARP è stata anche associata a una riduzione del log del PSA rispetto al basale pre-vaccinazione nel 72% dei soggetti che raggiungono le 24 settimane e il 74% che raggiungono le 48 settimane (p=0,0012 e p=0,0004 rispettivamente per le variazioni complessive del log della pendenza PSA); La vaccinazione TARP ha comportato anche una diminuzione del 50% del tasso di crescita del tumore calcolato costante: prevaccino g = 0,0042/giorno, post-vaccino g = 0,0021/giorno (p=0,003); Nella maggior parte dei soggetti sono state rilevate risposte IFN->= enzima-linked immunosorbent spot (ELISPOT) specifiche del TARP, ma non sono state correlate con la diminuzione del log della pendenza (PSA).

Vaccino TARP multi-epitopo (ME).

• La piattaforma del vaccino include i due epitopi peptidici TARP leganti HLA-A*0201 originali di 9-mer (WT27-35 e EE29-37-9V) utilizzati in NCI 09-C-0139, nonché altri cinque peptidi TARP di 20-mer sovrapposti di 10 aminoacidi per un totale di 7 peptidi che abbracciano la sequenza aminoacidica dell'intera proteina TARP.
• Il vantaggio di questa piattaforma di vaccino peptide TARP multi-epitopo è che gli epitopi sovrapposti coprono l'intera proteina TARP, con conseguente potenziale per l'induzione di una risposta anti-TARP multivalente. Inoltre, questi peptidi sintetici più lunghi includono epitopi helper delle cellule linfociti T CD4 di classe II MHC specifici per TARP (CD4+ T) che consentiranno la generazione di migliori risposte delle cellule T cittotossiche (CD8+ T) con maggiore avidità funzionale e longevità, nonché anti umorali -Risposte anticorpali TARP.

Obiettivi di studio

Obiettivo primario:

-Valutare la sicurezza a lungo termine della vaccinazione ripetuta con peptide TARP dopo l'uso di un vaccino bivalente di 1a generazione (09-C-0139) e di 2a generazione con peptide ME TARP. In particolare, per documentare se meno del 10% dei pazienti arruolati presenta un evento avverso di grado 3 correlato al vaccino (reazioni locali al sito di iniezione o reazioni sistemiche).

Criteri di ammissibilità Tutti i pazienti

• Maschi di età superiore o uguale a 18 anni con adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente.
• Precedente iscrizione al protocollo NCI 09-C-0139 con ricezione di almeno 5 dosi di vaccino peptide TARP (es. completamento della serie di vaccinazioni primarie).
• Performance Status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 e aspettativa di vita maggiore o uguale a 1 anno.
• Emoglobina maggiore o uguale a 10,0 gm/dL, globuli bianchi (WBC) maggiore o uguale a 2.500/mm^3, ALC maggiore o uguale a 500/mm^3, conta assoluta dei neutrofili (ANC) maggiore o uguale a 1.000/mm^3, piastrine

conteggio maggiore o uguale a 100.000/mm^3 e tempo di protrombina (PT)/tempo di tromboplastina parziale (PTT) inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non si ricevano terapia anticoagulante clinicamente indicata; glutammato-piruvato transaminasi sierica (SGPT)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) inferiore o uguale a 2,5 volte l'ULN, bilirubina totale inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN; creatinina inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN e velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) superiore o uguale a 60 ml/min.

• Negativo per epatite B e C (a meno che il risultato non sia coerente con una precedente vaccinazione o una precedente infezione con guarigione completa); virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negativo.
• Nessun uso di agenti sperimentali entro 4 settimane dall'arruolamento nello studio o uso di agenti immunosoppressivi o immunomodulanti entro 8 settimane dall'ingresso nello studio.
• È consentita la gestione medica standard dell'attuale stato di malattia del cancro alla prostata da parte dell'oncologo locale del paziente, ad esempio la terapia di privazione degli androgeni.
• Deve essere in grado / disposto a rispettare i requisiti del protocollo e la tempistica della vaccinazione.

Criteri di esclusione Tutti i pazienti

• Pazienti con infezione attiva o altra malattia medica significativa o incontrollata. Possono partecipare i pazienti con una storia remota di asma o asma lieve attivo.
• Pazienti in terapia immunosoppressiva inclusa la terapia con corticosteroidi sistemici per qualsiasi motivo. Possono partecipare i pazienti che ricevono corticosteroidi per via inalatoria o topica.
• Pazienti che, a giudizio del Principal Investigator, hanno problemi medici o psicosociali significativi che giustificano l'esclusione.

Progettazione dello studio

• Studio pilota in aperto, prospettico, non randomizzato, di follow-up a lungo termine di 96 settimane per valutare la sicurezza a lungo termine della vaccinazione TARP ripetuta in pazienti che hanno già ricevuto il vaccino TARP di prima generazione. Dimensione del campione: N equivale a 40 massimo.
• Tutti i pazienti saranno sottoposti ad aferesi 18L per la raccolta di cellule mononucleate alla settimana 0.
• Tutti i pazienti riceveranno un totale di 6 dosi di vaccino autologo ME TARP con cellule dendritiche (DC): 20x10^6 cellule vitali/dose) somministrate per via intradermica alle settimane 3, 6, 9, 12, 15 e 24.