Langsigtet TARP-vaccination ved hjælp af en multi-epitop TARP-peptid autolog dendritiske cellevaccination hos tidligere vaccinerede mænd på NCI 09-C-0139

TARP

• T-celle receptor gamma alternate reading frame protein (TARP) er et aminosyreprotein udtrykt af både normalt og malignt prostatacancervæv; 95 % af prostatacancerprøverne er positive for TARP-ekspression. TARP er højt udtrykt i prostatacancer af alle Gleason-typer, ved primær såvel som metastatisk sygdom og i hormonfølsom og kastratresistent prostatacancer. Derfor er TARP et ideelt tumorantigenmål for en vaccine.
• Et prospektivt, randomiseret pilotstudie af 1. generations TARP-peptidvaccination National Cancer Institute (NCI 09-C- 0139) under anvendelse af TARP WT 27-35 og EE29-37-9V-peptider blev udført i HLAA* 0201-positive mænd med stadium D0-specifik prostatacancer prostata -antigen (PSA) biokemisk gentagelse) og en PSA-doblingstid (PSADT) på mere end eller lig med 3 måneder og mindre end eller lig med 15 måneder. TARP-vaccination viste sig at være immunogen, sikker og veltolereret, med bivirkninger begrænset til reaktioner på injektionsstedet mindre end eller lig med grad 2. TARP-vaccination var også forbundet med en reduceret hældningslog PSA sammenlignet med før-vaccination baseline hos 72 % af forsøgspersoner, der når 24 uger og 74 % når 48 uger (p=0,0012 og p=0,0004 for overordnede ændringer i henholdsvis hældningslog PSA); TARP-vaccination resulterede også i et 50 % fald i den beregnede tumorvæksthastighedskonstant: prævaccine g = 0,0042/dag, post-vaccine g = 0,0021/dag (p=0,003); TARP-specifikke IFN->= enzymbundne immunosorberende plet (ELISPOT)-responser blev påvist i størstedelen af ​​forsøgspersonerne, men korrelerede ikke med fald i hældningslog (PSA).

Multi-Epitope (ME) TARP-vaccine

• Vaccineplatformen inkluderer de originale to 9-mer HLA-A*0201-bindende TARP-peptidepitoper (WT27-35 og EE29-37-9V) anvendt i NCI 09-C-0139 samt yderligere fem 20-mer TARP-peptider, der overlapper hinanden med 10 aminosyrer for i alt 7 peptider, der spænder over hele TARP-proteinets aminosyresekvens.
• Fordelen ved denne multi-epitope TARP-peptidvaccineplatform er, at de overlappende epitoper dækker hele TARP-proteinet, hvilket resulterer i potentiale for induktion af et multivalent anti-TARP-respons. Derudover inkluderer disse længere syntetiske peptider TARP-specifikke MHC klasse II CD4 T-lymfocytter (CD4+ T) cellehjælperepitoper, der vil tillade generering af bedre cytotoksiske T-celler (CD8+ T) celleresponser med forbedret funktionel aviditet og lang levetid samt humoral anti -TARP antistofreaktioner.

Studiemål

Primært mål:

-At vurdere den langsigtede sikkerhed ved gentagen TARP-peptidvaccination efter brug af en 1. generations bivalent (09-C-0139) og en 2. generations ME TARP peptidvaccine. Specifikt for at dokumentere, om mindre end 10 % af de tilmeldte patienter oplever en vaccinerelateret grad 3-bivirkning (lokale reaktioner på injektionsstedet eller systemiske reaktioner).

Kvalifikationskriterier Alle patienter

• Mænd over eller lig med 18 år med histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata.
• Forudgående tilmelding til NCI-protokol 09-C-0139 med modtagelse af mindst 5 doser TARP-peptidvaccine (dvs. færdiggørelse af primærvaccinationsserie).
• Præstationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 og forventet levetid større end eller lig med 1 år.
• Hæmoglobin større end eller lig med 10,0 gm/dL, hvide blodlegemer (WBC) større end eller lig med 2.500/mm^3, ALC større end eller lig med 500/mm^3, absolut neutrofiltal (ANC) større end eller lig med til 1.000/mm^3, blodplade

tæller større end eller lig med 100.000/mm^3 og protrombintid (PT)/partiel tromboplastintid (PTT) mindre end eller lig med 1,5X øvre normalgrænse (ULN), medmindre du modtager klinisk indiceret antikoagulantbehandling; serumglutamat-pyruvattransaminase (SGPT)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT) mindre end eller lig med 2,5X ULN, total bilirubin mindre end eller lig med 1,5X ULN; kreatinin mindre end eller lig med 1,5X ULN og estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) større end eller lig med 60 ml/min.

• Hepatitis B og C negativ (medmindre resultatet er i overensstemmelse med tidligere vaccination eller forudgående infektion med fuld bedring); human immundefektvirus (HIV) negativ.
• Ingen brug af forsøgsmidler inden for 4 uger efter studieindskrivning eller brug af immunsuppressive eller immunmodulerende midler inden for 8 uger efter studiestart.
• Standardbehandling medicinsk styring af nuværende prostatacancersygdomsstatus af patientens lokale onkolog, f.eks. androgen-deprivationsterapi er tilladt.
• Skal kunne/villige overholde protokolkrav og vaccinationstidslinje.

Eksklusionskriterier Alle patienter

• Patienter med aktiv infektion eller anden væsentlig eller ukontrolleret medicinsk sygdom. Patienter med en fjern historie med astma eller aktiv mild astma kan deltage.
• Patienter i immunsuppressiv behandling inklusive systemisk kortikosteroidbehandling uanset årsag. Patienter, der får inhalerede eller topikale kortikosteroider, kan deltage.
• Patienter, der efter hovedefterforskerens vurdering har væsentlige medicinske eller psykosociale problemer, der begrunder udelukkelse.

Studere design

• Åbent, prospektivt, ikke-randomiseret, langsigtet opfølgningspilotstudie på 96 uger for at vurdere den langsigtede sikkerhed ved gentagen TARP-vaccination hos patienter, der allerede har modtaget den første generations TARP-vaccine. Prøvestørrelse: N svarer til maksimalt 40.
• Alle patienter vil gennemgå en 18L aferese til mononukleær celleopsamling i uge 0.
• Alle patienter vil modtage i alt 6 doser autolog ME TARP peptid dendritisk celle (DC) vaccine: 20x10^6 levedygtige celler/dosis) indgivet intradermalt i uge 3, 6, 9, 12, 15 og 24.