Langdurige TARP-vaccinatie met behulp van een multi-epitoop TARP-peptide Autologe dendritische celvaccinatie bij eerder gevaccineerde mannen op NCI 09-C-0139

TARP

• T-celreceptor-gamma-alternatief leeskader-eiwit (TARP) is een aminozuureiwit dat tot expressie wordt gebracht door zowel normaal als kwaadaardig prostaatkankerweefsel; 95% van de monsters van prostaatkanker is positief voor TARP-expressie. TARP komt sterk tot expressie in prostaatkanker van alle Gleason-types, zowel bij primaire als bij gemetastaseerde ziekte, en bij hormoongevoelige en castratieresistente prostaatkanker. Daarom is TARP een ideaal doelwit voor tumorantigeen voor een vaccin.
• Een prospectieve, gerandomiseerde pilootstudie van 1e generatie TARP-peptidevaccinatie National Cancer Institute (NCI 09-C-0139) met TARP WT 27-35- en EE29-37-9V-peptiden werd uitgevoerd bij HLAA* 0201-positieve mannen met stadium D0 prostaatkanker prostaatspecifieke -antigeen (PSA) biochemisch recidief) en een PSA-verdubbelingstijd (PSADT) van meer dan of gelijk aan 3 maanden en minder dan of gelijk aan 15 maanden. TARP-vaccinatie bleek immunogeen, veilig en goed verdragen te zijn, met bijwerkingen die beperkt waren tot reacties op de injectieplaats van minder dan of gelijk aan Graad 2. TARP-vaccinatie ging ook gepaard met een verlaagde slope log PSA in vergelijking met pre-vaccinatie baseline bij 72% van de proefpersonen die 24 weken bereikten en 74% die 48 weken bereikten (p=0,0012 en p=0,0004 voor respectievelijk algehele veranderingen in slope log PSA); TARP-vaccinatie resulteerde ook in een afname van 50% van de berekende tumorgroeisnelheidsconstante: prevaccinatie g = 0,0042/dag, postvaccinatie g = 0,0021/dag (p=0,003); TARP-specifieke IFN->= enzyme-linked immunosorbent spot (ELISPOT)-responsen werden waargenomen bij de meerderheid van de proefpersonen, maar correleerden niet met verlagingen van slope log (PSA).

Multi-Epitope (ME) TARP-vaccin

• Het vaccinplatform omvat de originele twee 9-meer HLA-A*0201-bindende TARP-peptide-epitopen (WT27-35 en EE29-37-9V) gebruikt in NCI 09-C-0139, evenals nog eens vijf 20-meer TARP-peptiden die elkaar overlappen met 10 aminozuren voor een totaal van 7 peptiden die de aminozuursequentie van het gehele TARP-eiwit omspannen.
• Het voordeel van dit TARP-peptidevaccinplatform met meerdere epitopen is dat de overlappende epitopen het gehele TARP-eiwit bedekken, wat resulteert in de mogelijkheid van inductie van een multivalente anti-TARP-respons. Bovendien omvatten deze langere synthetische peptiden TARP-specifieke MHC klasse II CD4 T-lymfocyten (CD4+ T)-celhelper-epitopen die het genereren van betere cytotoxische T-cellen (CD8+ T)-celresponsen met verbeterde functionele aviditeit en levensduur, evenals humorale anti -TARP-antilichaamreacties.

Studie Doelstellingen

Hoofddoel:

- Om de veiligheid op lange termijn te beoordelen van herhaalde TARP-peptidevaccinatie na het gebruik van een 1e generatie bivalent (09-C-0139) en een 2e generatie ME TARP peptide vaccin. In het bijzonder om te documenteren of minder dan 10% van de ingeschreven patiënten een vaccingerelateerde graad 3-bijwerking ervaart (lokale reacties op de injectieplaats of systemische reacties).

Geschiktheidscriteria Alle patiënten

• Mannen ouder dan of gelijk aan 18 jaar met histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat.
• Voorafgaande inschrijving in NCI-protocol 09-C-0139 met ontvangst van ten minste 5 doses TARP-peptidevaccin (d.w.z. voltooiing van de primaire vaccinatiereeks).
• Prestatiestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 en levensverwachting groter dan of gelijk aan 1 jaar.
• Hemoglobine groter dan of gelijk aan 10,0 gm/dL, witte bloedcellen (WBC) groter dan of gelijk aan 2.500/mm^3, ALC groter dan of gelijk aan 500/mm^3, absoluut aantal neutrofielen (ANC) groter dan of gelijk tot 1.000/mm^3, bloedplaatjes

aantal groter dan of gelijk aan 100.000/mm^3, en protrombinetijd (PT)/partiële tromboplastinetijd (PTT) kleiner dan of gelijk aan 1,5x bovengrens van normaal (ULN), tenzij klinisch geïndiceerde antistollingstherapie; serumglutamaat-pyruvaattransaminase (SGPT)/serum glutaminezuuroxaalazijnzuurtransaminase (SGOT) minder dan of gelijk aan 2,5X ULN, totaal bilirubine minder dan of gelijk aan 1,5X ULN; creatinine lager dan of gelijk aan 1,5X ULN en geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) hoger dan of gelijk aan 60 ml/min.

• Hepatitis B en C negatief (tenzij het resultaat consistent is met eerdere vaccinatie of eerdere infectie met volledig herstel); humaan immunodeficiëntievirus (HIV) negatief.
• Geen gebruik van onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken na inschrijving in het onderzoek of gebruik van immunosuppressieve of immunomodulerende middelen binnen 8 weken na aanvang van het onderzoek.
• Zorgstandaard medische behandeling van de huidige status van prostaatkanker door de lokale oncoloog van de patiënt, bijvoorbeeld androgeendeprivatietherapie is toegestaan.
• Moet in staat / bereid zijn zich te houden aan de protocolvereisten en de vaccinatietijdlijn.

Uitsluitingscriteria Alle patiënten

• Patiënten met actieve infectie of andere significante of ongecontroleerde medische ziekte. Patiënten met een verre voorgeschiedenis van astma of actieve milde astma kunnen deelnemen.
• Patiënten die om welke reden dan ook immunosuppressieve therapie ondergaan, waaronder systemische corticosteroïdtherapie. Patiënten die inhalatiecorticosteroïden of topische corticosteroïden krijgen, mogen deelnemen.
• Patiënten die naar het oordeel van de hoofdonderzoeker significante medische of psychosociale problemen hebben die uitsluiting rechtvaardigen.

Ontwerp ontwerpen

• Open-label, prospectieve, niet-gerandomiseerde pilotstudie op lange termijn van 96 weken om de veiligheid op lange termijn van herhaalde TARP-vaccinatie te beoordelen bij patiënten die al het eerste generatie TARP-vaccin hebben gekregen. Steekproefomvang: N is gelijk aan maximaal 40.
• Alle patiënten ondergaan in week 0 een aferese van 18 liter voor het verzamelen van mononucleaire cellen.
• Alle patiënten zullen in totaal 6 doses autoloog ME TARP peptide dendritische cel (DC) vaccin: 20x10^6 levensvatbare cellen/dosis) intradermaal toegediend krijgen in week 3, 6, 9, 12, 15 en 24.