Vacinação TARP de longo prazo usando um peptídeo TARP multi-epítopo Vacinação de células dendríticas autólogas em homens previamente vacinados em NCI 09-C-0139

TARP

• A proteína do quadro de leitura alternativa gama do receptor de células T (TARP) é uma proteína de aminoácido expressa por tecido de câncer de próstata normal e maligno; 95% das amostras de câncer de próstata são positivas para a expressão de TARP. O TARP é altamente expresso em cânceres de próstata de todos os tipos de Gleason, em doenças primárias e metastáticas e em câncer de próstata sensível a hormônios e resistente à castração. Portanto, o TARP é um alvo de antígeno tumoral ideal para uma vacina.
• Um estudo piloto prospectivo e randomizado de vacinação com peptídeo TARP de 1ª geração National Cancer Institute (NCI 09-C-0139) utilizando peptídeos TARP WT 27-35 e EE29-37-9V foi conduzido em homens HLAA* 0201positivos com câncer de próstata estágio D0 específico da próstata -antígeno (PSA) recorrência bioquímica) e um tempo de duplicação do PSA (PSADT) maior ou igual a 3 meses e menor ou igual a 15 meses. A vacinação TARP foi considerada imunogênica, segura e bem tolerada, com eventos adversos limitados a reações no local da injeção menores ou iguais a Grau 2. A vacinação TARP também foi associada a uma diminuição do log PSA em comparação com a linha de base pré-vacinação em 72% dos indivíduos atingindo 24 semanas e 74% atingindo 48 semanas (p = 0,0012 e p = 0,0004 para alterações gerais no log de inclinação PSA, respectivamente); A vacinação TARP também resultou em uma diminuição de 50% na constante calculada da taxa de crescimento tumoral: pré-vacina g = 0,0042/dia, pós-vacina g = 0,0021/dia (p=0,003); As respostas de IFN- >= mancha imunossorvente ligada a enzima (ELISPOT) específicas de TARP foram detectadas na maioria dos indivíduos, mas não se correlacionaram com reduções no log de inclinação (PSA).

Vacina TARP Multi-Epítopo (ME)

• A plataforma da vacina inclui os dois epítopos de peptídeo TARP de ligação HLA-A*0201 originais de 9-mer (WT27-35 e EE29-37-9V) utilizados em NCI 09-C-0139, bem como cinco peptídeos TARP adicionais de 20-mer sobrepostos por 10 aminoácidos para um total de 7 peptídeos que abrangem a sequência de aminoácidos de toda a proteína TARP.
• A vantagem desta plataforma de vacina de peptídeo TARP multiepítopo é que os epítopos sobrepostos cobrem toda a proteína TARP, resultando em potencial para indução de uma resposta anti-TARP multivalente. Além disso, esses peptídeos sintéticos mais longos incluem epítopos auxiliares de células CD4 T de linfócitos T CD4 T (CD4+ T) específicos para TARP que permitirão a geração de melhores respostas de células T citotóxicas (CD8+ T) com maior avidez funcional e longevidade, bem como anti-humoral - Respostas de anticorpos TARP.

Objetivos do estudo

Objetivo primário:

-Avaliar a segurança a longo prazo da vacinação repetida com peptídeo TARP após o uso de uma vacina bivalente de 1ª geração (09-C-0139) e uma vacina peptídeo ME TARP de 2ª geração. Especificamente, para documentar se menos de 10% dos pacientes inscritos apresentarem um evento adverso de Grau 3 relacionado à vacina (reações locais no local da injeção ou reações sistêmicas).

Critérios de Elegibilidade Todos os Pacientes

• Homens com idade igual ou superior a 18 anos com adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente.
• Inscrição prévia no protocolo NCI 09-C-0139 com recebimento de pelo menos 5 doses de vacina de peptídeo TARP (ou seja, conclusão da série primária de vacinação).
• Status de desempenho: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 e expectativa de vida maior ou igual a 1 ano.
• Hemoglobina maior ou igual a 10,0 gm/dL, glóbulos brancos (WBC) maior ou igual a 2.500/mm^3, ALC maior ou igual a 500/mm^3, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) maior ou igual para 1.000/mm^3, plaquetas

contagem maior ou igual a 100.000/mm^3 e tempo de protrombina (PT)/tempo de tromboplastina parcial (PTT) menor ou igual a 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN), a menos que receba terapia anticoagulante clinicamente indicada; transaminase glutamato-piruvato sérica (SGPT)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT) menor ou igual a 2,5X LSN, bilirrubina total menor ou igual a 1,5X LSN; creatinina menor ou igual a 1,5X LSN e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) maior ou igual a 60 ml/min.

• Hepatite B e C negativa (a menos que o resultado seja compatível com vacinação prévia ou infecção prévia com recuperação total); vírus da imunodeficiência humana (HIV) negativo.
• Nenhum uso de agentes experimentais dentro de 4 semanas após a inscrição no estudo ou uso de agentes imunossupressores ou imunomoduladores dentro de 8 semanas após a entrada no estudo.
• O tratamento médico padrão do estado atual da doença do câncer de próstata pelo oncologista local do paciente, por exemplo, terapia de privação de andrógenos, é permitido.
• Deve ser capaz/querer aderir aos requisitos do protocolo e cronograma de vacinação.

Critérios de Exclusão Todos os Pacientes

• Pacientes com infecção ativa ou outra doença médica significativa ou não controlada. Pacientes com histórico remoto de asma ou asma leve ativa podem participar.
• Pacientes em terapia imunossupressora, incluindo terapia com corticosteroides sistêmicos por qualquer motivo. Pacientes recebendo corticoides inalatórios ou tópicos podem participar.
• Pacientes que, na opinião do Investigador Principal, tenham problemas médicos ou psicossociais significativos que justifiquem a exclusão.

Design de estudo

• Estudo piloto aberto, prospectivo, não randomizado, de acompanhamento de longo prazo de 96 semanas para avaliar a segurança de longo prazo da vacinação TARP repetida em pacientes que já receberam a vacina TARP de primeira geração. Tamanho da amostra: N é igual a 40 no máximo.
• Todos os pacientes serão submetidos a uma aférese de 18L para coleta de células mononucleares na Semana 0.
• Todos os pacientes receberão um total de 6 doses de vacina autóloga de células dendríticas de peptídeo ME TARP (DC): 20x10^6 células viáveis/dose) entregues por via intradérmica nas semanas 3, 6, 9, 12, 15 e 24.