Долгосрочная вакцинация TARP с использованием мультиэпитопного пептида TARP Вакцинация аутологичными дендритными клетками у ранее вакцинированных мужчин в NCI 09-C-0139

БРЕЗЕНТ

• Белок гамма-альтернативной рамки считывания Т-клеточного рецептора (TARP) представляет собой аминокислотный белок, экспрессируемый как нормальной, так и злокачественной тканью рака предстательной железы; 95% образцов рака предстательной железы положительны по экспрессии TARP. TARP высоко экспрессируется при раке предстательной железы всех типов по шкале Глисона, при первичном и метастатическом заболевании, а также при гормоночувствительном и кастрационно-резистентном раке предстательной железы. Таким образом, TARP является идеальной мишенью опухолевого антигена для вакцины.
• Проспективное рандомизированное пилотное исследование вакцинации пептидом TARP 1-го поколения Национального института рака (NCI 09-C-0139) с использованием пептидов TARP WT 27-35 и EE29-37-9V было проведено на HLAA* 0201-положительных мужчинах со стадией D0 рака предстательной железы. -антиген (PSA) биохимический рецидив) и время удвоения PSA (PSADT) больше или равно 3 месяцам и меньше или равно 15 месяцам. Вакцинация TARP оказалась иммуногенной, безопасной и хорошо переносимой, с побочными эффектами, ограниченными реакциями в месте инъекции ниже или равной степени 2. Вакцинация TARP также была связана со снижением наклона log PSA по сравнению с исходным уровнем до вакцинации в 72% случаев. субъекты, достигшие 24 недель, и 74% достигли 48 недель (p = 0,0012). и p=0,0004 для общих изменений наклона log PSA соответственно); Вакцинация TARP также привела к 50%-ному снижению рассчитанной константы скорости роста опухоли: g до вакцинации = 0,0042/день, поствакцинальный g = 0,0021/день (p = 0,003); TARP-специфические реакции IFN- >= иммуноферментных пятен (ELISPOT) были обнаружены у большинства субъектов, но не коррелировали со снижением наклонного логарифма (PSA).

Мультиэпитопная (МЭ) вакцина TARP

• Вакцинная платформа включает два исходных 9-мерных эпитопа пептида TARP, связывающих HLA-A*0201 (WT27-35 и EE29-37-9V), используемых в NCI 09-C-0139, а также пять дополнительных 20-мерных пептидов TARP, перекрывающихся друг с другом. на 10 аминокислот, всего 7 пептидов, которые охватывают аминокислотную последовательность всего белка TARP.
• Преимущество этой многоэпитопной пептидной вакцинной платформы TARP заключается в том, что перекрывающиеся эпитопы покрывают весь белок TARP, что приводит к возможности индукции поливалентного ответа против TARP. Кроме того, эти более длинные синтетические пептиды включают TARP-специфические эпитопы МНС класса II CD4 T-лимфоцитов (CD4+ T) клеток-помощников, которые позволят генерировать лучшие ответы цитотоксических T-клеток (CD8+ T) с улучшенной функциональной авидностью и продолжительностью жизни, а также гуморальные антигены. - TARP ответы антител.

Цели исследования

Основная цель:

-Для оценки долгосрочной безопасности повторной вакцинации пептидом TARP после использования бивалентной вакцины 1-го поколения (09-C-0139) и пептидной вакцины ME TARP 2-го поколения. В частности, документировать, если менее 10% включенных пациентов испытывают нежелательные явления 3-й степени тяжести, связанные с вакциной (местные реакции в месте инъекции или системные реакции).

Критерии приемлемости Все пациенты

• Мужчины старше 18 лет с гистологически подтвержденной аденокарциномой предстательной железы.
• Предварительная регистрация в протоколе NCI 09-C-0139 с получением не менее 5 доз пептидной вакцины TARP (т.е. завершение курса первичной вакцинации).
• Статус эффективности: Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-1 и ожидаемая продолжительность жизни больше или равна 1 году.
• Гемоглобин больше или равен 10,0 г/мл, лейкоциты больше или равен 2500/мм^3, АЛК больше или равен 500/мм^3, абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно до 1000/мм^3, тромбоциты

число больше или равно 100 000/мм^3, а протромбиновое время (ПВ)/частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) меньше или равно 1,5-кратному верхнему пределу нормы (ВГН), если не проводится антикоагулянтная терапия по клиническим показаниям; глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки (SGPT)/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) меньше или равна 2,5X ULN, общий билирубин меньше или равен 1,5X ULN; креатинин меньше или равен 1,5X ULN и расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) больше или равна 60 мл/мин.

• Гепатит B и C отрицательный (если результат не согласуется с предшествующей вакцинацией или предшествующей инфекцией с полным выздоровлением); вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) отрицательный.
• Отсутствие использования исследуемых препаратов в течение 4 недель после включения в исследование или использование иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов в течение 8 недель после включения в исследование.
• Разрешено стандартное медицинское ведение пациентом местного онколога текущего статуса заболевания раком предстательной железы, например, андрогенная депривация.
• Должен быть в состоянии/желать соблюдать требования протокола и сроки вакцинации.

Критерии исключения Все пациенты

• Пациенты с активной инфекцией или другим серьезным или неконтролируемым заболеванием. Пациенты с отдаленной историей астмы или активной легкой астмой могут участвовать.
• Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, включая системную терапию кортикостероидами, по любой причине. Могут участвовать пациенты, получающие ингаляционные или местные кортикостероиды.
• Пациенты, которые, по мнению главного исследователя, имеют серьезные медицинские или психосоциальные проблемы, требующие исключения.

Дизайн исследования

• Открытое, проспективное, нерандомизированное, долгосрочное последующее пилотное исследование продолжительностью 96 недель для оценки долгосрочной безопасности повторной вакцинации TARP у пациентов, которые уже получили вакцину TARP первого поколения. Размер выборки: N равно максимум 40.
• Всем пациентам будет проведен аферез 18 л для сбора мононуклеарных клеток на неделе 0.
• Все пациенты получат в общей сложности 6 доз аутологичной вакцины на основе пептида дендритных клеток (ДК) ME TARP: 20x10^6 жизнеспособных клеток/дозу), которые будут вводиться внутрикожно на 3, 6, 9, 12, 15 и 24 неделе.