Långvarig TARP-vaccination med en multi-epitop TARP-peptid Autolog dendritiska cellvaccination hos tidigare vaccinerade män på NCI 09-C-0139

PRESENNING

• T-cellsreceptor gamma alternat reading frame protein (TARP) är ett aminosyraprotein som uttrycks av både normal och malign prostatacancervävnad; 95 % av prostatacancerproverna är positiva för TARP-uttryck. TARP är starkt uttryckt i prostatacancer av alla Gleason-typer, i primära såväl som metastaserande sjukdomar, och i hormonkänslig och kastratresistent prostatacancer. Därför är TARP ett idealiskt tumörantigenmål för ett vaccin.
• En prospektiv, randomiserad pilotstudie av 1:a generationens TARP-peptidvaccination National Cancer Institute (NCI 09-C- 0139) med användning av TARP WT 27-35 och EE29-37-9V-peptider utfördes i HLAA* 0201-positiva män med stadium D0 prostatacancerspecifik prostata -antigen (PSA) biokemiskt återfall) och en PSA-fördubblingstid (PSADT) på mer än eller lika med 3 månader och mindre än eller lika med 15 månader. TARP-vaccination visade sig vara immunogen, säker och väl tolererad, med biverkningar begränsade till reaktioner på injektionsstället mindre än eller lika med grad 2. TARP-vaccination var också associerad med en minskad lutning log PSA jämfört med före vaccinationens baslinje hos 72 % av försökspersoner som når 24 veckor och 74 % når 48 veckor (p=0,0012 och p=0,0004 för totala förändringar i lutning log PSA, respektive); TARP-vaccination resulterade också i en 50 % minskning av den beräknade tumörtillväxthastighetskonstanten: prevaccin g = 0,0042/dag, post-vaccin g = 0,0021/dag (p=0,003); TARP-specifika IFN->= enzymlänkade immunosorbentfläcksvar (ELISPOT) detekterades hos majoriteten av försökspersonerna men korrelerade inte med minskningar i lutningslog (PSA).

Multi-Epitope (ME) TARP-vaccin

• Vaccinplattformen inkluderar de ursprungliga två 9-mer HLA-A*0201-bindande TARP-peptidepitoper (WT27-35 och EE29-37-9V) som används i NCI 09-C-0139 samt ytterligare fem 20-mer TARP-peptider som överlappar varandra med 10 aminosyror för totalt 7 peptider som spänner över aminosyrasekvensen för hela TARP-proteinet.
• Fördelen med denna multi-epitop TARP-peptidvaccinplattform är att de överlappande epitoperna täcker hela TARP-proteinet, vilket resulterar i potential för induktion av ett multivalent anti-TARP-svar. Dessutom inkluderar dessa längre syntetiska peptider TARP-specifika MHC klass II CD4 T-lymfocyter (CD4+ T) cellhjälparepitoper som möjliggör generering av bättre cytotoxiska T-celler (CD8+ T) cellsvar med förbättrad funktionell aviditet och livslängd samt humoral anti -TARP-antikroppssvar.

Studiemål

Huvudmål:

- Att bedöma den långsiktiga säkerheten av upprepad TARP-peptidvaccination efter användning av ett 1:a generationens bivalenta (09-C-0139) och ett 2:a generationens ME TARP-peptidvaccin. Specifikt för att dokumentera om mindre än 10 % av de inskrivna patienterna upplever en vaccinrelaterad biverkning av grad 3 (reaktioner på lokalt injektionsställe eller systemiska reaktioner).

Behörighetskriterier Alla patienter

• Hanar äldre än eller lika med 18 år med histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata.
• Tidigare registrering i NCI-protokoll 09-C-0139 med mottagande av minst 5 doser av TARP-peptidvaccin (dvs. slutförande av primärvaccinationsserie).
• Prestationsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 och förväntad livslängd större än eller lika med 1 år.
• Hemoglobin större än eller lika med 10,0 gm/dL, vita blodkroppar (WBC) större än eller lika med 2 500/mm^3, ALC större än eller lika med 500/mm^3, absolut neutrofilantal (ANC) större än eller lika med till 1 000/mm^3, blodplättar

antal större än eller lika med 100 000/mm^3 och protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT) mindre än eller lika med 1,5X övre normalgränsen (ULN) såvida man inte får kliniskt indikerad antikoagulantbehandling; serumglutamat-pyruvattransaminas (SGPT)/serumglutaminoxaloättiksyratransaminas (SGOT) mindre än eller lika med 2,5X ULN, totalt bilirubin mindre än eller lika med 1,5X ULN; kreatinin mindre än eller lika med 1,5X ULN och uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) större än eller lika med 60 ml/min.

• Hepatit B och C negativ (såvida inte resultatet överensstämmer med tidigare vaccination eller tidigare infektion med fullständig återhämtning); humant immunbristvirus (HIV) negativt.
• Ingen användning av prövningsmedel inom 4 veckor efter studieregistreringen eller användning av immunsuppressiva eller immunmodulerande medel inom 8 veckor från studiestart.
• Standardvård medicinsk hantering av nuvarande prostatacancersjukdomsstatus av patientens lokala onkolog, t.ex. androgenberövande terapi är tillåten.
• Måste kunna/vilja följa protokollkrav och vaccinationstidslinje.

Uteslutningskriterier Alla patienter

• Patienter med aktiv infektion eller annan betydande eller okontrollerad medicinsk sjukdom. Patienter med en avlägsen historia av astma eller aktiv mild astma kan delta.
• Patienter på immunsuppressiv behandling inklusive systemisk kortikosteroidbehandling av någon anledning. Patienter som får inhalerade eller topikala kortikosteroider kan delta.
• Patienter som enligt huvudutredaren har betydande medicinska eller psykosociala problem som motiverar utanförskap.

Studera design

• Öppen, prospektiv, icke-randomiserad, långtidsuppföljningspilotstudie på 96 veckor för att bedöma den långsiktiga säkerheten av upprepad TARP-vaccination hos patienter som redan har fått första generationens TARP-vaccin. Provstorlek: N motsvarar max 40.
• Alla patienter kommer att genomgå en 18L aferes för mononukleär celluppsamling vid vecka 0.
• Alla patienter kommer att få totalt 6 doser autologt ME TARP-peptid dendritiska cell (DC)-vaccin: 20x10^6 livskraftiga celler/dos) tillfört intradermalt vid vecka 3, 6, 9, 12, 15 och 24.