Langvarig TARP-vaksinasjon ved bruk av en multi-epitop TARP-peptid autolog dendrittiske cellevaksinasjon hos tidligere vaksinerte menn på NCI 09-C-0139

TARP

• T-cellereseptor gamma alternativ leserammeprotein (TARP) er et aminosyreprotein uttrykt av både normalt og ondartet prostatakreftvev; 95 % av prostatakreftprøver er positive for TARP-ekspresjon. TARP er sterkt uttrykt i prostatakreft av alle Gleason-typer, ved primær så vel som metastatisk sykdom, og i hormonsensitiv og kastratresistent prostatakreft. Derfor er TARP et ideelt tumorantigenmål for en vaksine.
• En prospektiv, randomisert pilotstudie av 1. generasjons TARP Peptide vaksinasjon National Cancer Institute (NCI 09-C- 0139) ved bruk av TARP WT 27-35 og EE29-37-9V peptider ble utført i HLAA* 0201 positive menn med stadium D0 spesifikk prostatakreft prostata -antigen (PSA) biokjemisk tilbakefall) og en PSA-doblingstid (PSADT) på mer enn eller lik 3 måneder og mindre enn eller lik 15 måneder. TARP-vaksinasjon ble funnet å være immunogen, trygg og godt tolerert, med uønskede hendelser begrenset til reaksjoner på injeksjonsstedet mindre enn eller lik grad 2. TARP-vaksinasjon var også assosiert med en redusert skråningslog PSA sammenlignet med baseline før vaksinasjon hos 72 % av forsøkspersoner som når 24 uker og 74 % når 48 uker (p=0,0012 og p=0,0004 for generelle endringer i henholdsvis skråningslogg PSA); TARP-vaksinasjon resulterte også i en 50 % reduksjon i beregnet tumorveksthastighetskonstant: prevaksine g = 0,0042/dag, post-vaksine g = 0,0021/dag (p=0,003); TARP-spesifikke IFN->= enzymbundet immunosorberende punkt (ELISPOT)-responser ble påvist hos de fleste forsøkspersonene, men korrelerte ikke med reduksjoner i skråningslog (PSA).

Multi-Epitope (ME) TARP-vaksine

• Vaksineplattformen inkluderer de originale to 9-mer HLA-A*0201-bindende TARP-peptidepitoper (WT27-35 og EE29-37-9V) brukt i NCI 09-C-0139, samt ytterligere fem 20-mer TARP-peptider som overlapper med 10 aminosyrer for totalt 7 peptider som spenner over aminosyresekvensen til hele TARP-proteinet.
• Fordelen med denne multi-epitope TARP-peptidvaksineplattformen er at de overlappende epitopene dekker hele TARP-proteinet, noe som resulterer i potensial for induksjon av en multivalent anti-TARP-respons. I tillegg inkluderer disse lengre syntetiske peptidene TARP-spesifikke MHC klasse II CD4 T-lymfocytter (CD4+ T) cellehjelpepitoper som vil tillate generering av bedre cytotoksiske T-celler (CD8+ T) celleresponser med forbedret funksjonell aviditet og lang levetid samt humoral anti -TARP antistoffresponser.

Studiemål

Hovedmål:

-Vurdere den langsiktige sikkerheten ved gjentatt TARP-peptidvaksinasjon etter bruk av en 1. generasjons bivalent (09-C-0139) og en 2. generasjons ME TARP-peptidvaksine. Spesielt for å dokumentere om mindre enn 10 % av de registrerte pasientene opplever en vaksine-relatert grad 3 bivirkning (lokale reaksjoner på injeksjonsstedet eller systemiske reaksjoner).

Kvalifikasjonskriterier Alle pasienter

• Menn over eller lik 18 år med histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata.
• Tidligere registrering i NCI-protokoll 09-C-0139 med mottak av minst 5 doser TARP-peptidvaksine (dvs. fullføring av primærvaksinasjonsserie).
• Ytelsesstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 og forventet levealder større enn eller lik 1 år.
• Hemoglobin større enn eller lik 10,0 gm/dL, hvite blodlegemer (WBC) større enn eller lik 2500/mm^3, ALC større enn eller lik 500/mm^3, absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik til 1000/mm^3, blodplater

antall større enn eller lik 100 000/mm^3, og protrombintid (PT)/partiell tromboplastintid (PTT) mindre enn eller lik 1,5X øvre normalgrense (ULN) med mindre du mottar klinisk indisert antikoagulantbehandling; serumglutamat-pyruvattransaminase (SGPT)/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase (SGOT) mindre enn eller lik 2,5X ULN, total bilirubin mindre enn eller lik 1,5X ULN; kreatinin mindre enn eller lik 1,5X ULN og estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) større enn eller lik 60 ml/min.

• Hepatitt B og C negativ (med mindre resultatet stemmer overens med tidligere vaksinasjon eller tidligere infeksjon med full restitusjon); humant immunsviktvirus (HIV) negativt.
• Ingen bruk av undersøkelsesmidler innen 4 uker etter studieregistrering eller bruk av immunsuppressive eller immunmodulerende midler innen 8 uker etter studiestart.
• Standard medisinsk behandling av nåværende prostatakreftsykdomsstatus av pasientens lokale onkolog, f.eks. androgen-deprivasjonsterapi er tillatt.
• Må kunne/ville overholde protokollkrav og vaksinasjonstidslinje.

Eksklusjonskriterier Alle pasienter

• Pasienter med aktiv infeksjon eller annen betydelig eller ukontrollert medisinsk sykdom. Pasienter med en ekstern historie med astma eller aktiv mild astma kan delta.
• Pasienter på immunsuppressiv behandling inkludert systemisk kortikosteroidbehandling uansett årsak. Pasienter som får inhalerte eller topikale kortikosteroider kan delta.
• Pasienter som etter hovedetterforskers oppfatning har betydelige medisinske eller psykososiale problemer som tilsier eksklusjon.

Studere design

• Åpen, prospektiv, ikke-randomisert, langsiktig oppfølgingspilotstudie på 96 uker for å vurdere den langsiktige sikkerheten ved gjentatt TARP-vaksinasjon hos pasienter som allerede har fått første generasjons TARP-vaksine. Prøvestørrelse: N tilsvarer maksimalt 40.
• Alle pasienter vil gjennomgå en 18L aferese for mononukleær cellesamling i uke 0.
• Alle pasienter vil motta totalt 6 doser autolog ME TARP peptid dendritisk celle (DC) vaksine: 20x10^6 levedyktige celler/dose) gitt intradermalt i uke 3, 6, 9, 12, 15 og 24.