Długoterminowe szczepienie TARP przy użyciu autologicznych komórek dendrytycznych peptydu TARP zawierającego wiele epitopów u uprzednio zaszczepionych mężczyzn na NCI 09-C-0139

TARP

• Białko alternatywnej ramki odczytu gamma receptora komórek T (TARP) jest białkiem aminokwasowym wyrażanym zarówno przez normalną, jak i złośliwą tkankę raka prostaty; 95% próbek raka prostaty jest dodatnich pod względem ekspresji TARP. TARP ulega silnej ekspresji w raku prostaty wszystkich typów Gleasona, w chorobie pierwotnej, jak również w chorobie przerzutowej oraz w raku prostaty wrażliwym na hormony i opornym na kastrację. Dlatego TARP jest idealnym celem dla antygenu nowotworowego dla szczepionki.
• Prospektywne, randomizowane badanie pilotażowe szczepionki TARP Peptide pierwszej generacji National Cancer Institute (NCI 09-C-0139) z wykorzystaniem peptydów TARP WT 27-35 i EE29-37-9V przeprowadzono u mężczyzn z dodatnim wynikiem HLAA* 0201 z rakiem gruczołu krokowego w stadium D0 -antygen (PSA) biochemiczny nawrót) i czas podwojenia PSA (PSADT) większy lub równy 3 miesiącom i krótszy lub równy 15 miesiącom. Stwierdzono, że szczepienie TARP jest immunogenne, bezpieczne i dobrze tolerowane, a działania niepożądane ograniczają się do odczynów w miejscu wstrzyknięcia stopnia 2. lub mniejszego. badanych do 24 tygodnia i 74% do 48 tygodnia (p=0,0012 i p=0,0004 odpowiednio dla ogólnych zmian logarytmu nachylenia PSA); Szczepienie TARP skutkowało również 50% spadkiem obliczonej stałej szybkości wzrostu guza: g przed szczepieniem = 0,0042/dzień, g = 0,0021/dzień po szczepieniu (p = 0,003); U większości osobników wykryto odpowiedzi IFN->= związane z enzymem (ELISPOT) specyficzne dla TARP, ale nie korelowały one ze spadkami logarytmu nachylenia (PSA).

Wieloepitopowa (ME) szczepionka TARP

• Platforma szczepionki zawiera oryginalne dwa 9-merowe epitopy TARP wiążące HLA-A*0201 (WT27-35 i EE29-37-9V) wykorzystane w NCI 09-C-0139, jak również dodatkowe pięć 20-merowych peptydów TARP zachodzących na siebie o 10 aminokwasów w sumie 7 peptydów, które obejmują sekwencję aminokwasową całego białka TARP.
• Zaletą tej wieloepitopowej platformy szczepionki z peptydem TARP jest to, że nakładające się epitopy pokrywają całe białko TARP, co daje możliwość indukcji wielowartościowej odpowiedzi anty-TARP. Ponadto, te dłuższe syntetyczne peptydy obejmują specyficzne dla TARP epitopy komórek pomocniczych limfocytów T CD4 MHC klasy II (CD4+ T), które pozwolą na generowanie lepszych odpowiedzi komórek cytotoksycznych komórek T (CD8+ T) o ulepszonej zachłanności funkcjonalnej i długowieczności, jak również humoralne anty - odpowiedzi przeciwciał TARP.

Cele studiów

Podstawowy cel:

- Ocena długoterminowego bezpieczeństwa powtarzanych szczepień peptydem TARP po zastosowaniu szczepionki biwalentnej pierwszej generacji (09-C-0139) i drugiej generacji ME peptydowej szczepionki TARP. W szczególności, aby udokumentować, czy u mniej niż 10% włączonych pacjentów wystąpiło zdarzenie niepożądane 3. stopnia związane ze szczepionką (miejscowe reakcje w miejscu wstrzyknięcia lub reakcje ogólnoustrojowe).

Kryteria kwalifikacji Wszyscy pacjenci

• Mężczyźni w wieku co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie gruczolakorakiem gruczołu krokowego.
• Wcześniejsza rejestracja w protokole NCI 09-C-0139 z otrzymaniem co najmniej 5 dawek szczepionki peptydowej TARP (tj. zakończenie serii szczepień podstawowych).
• Stan sprawności: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 i oczekiwana długość życia większa lub równa 1 rok.
• Hemoglobina większa lub równa 10,0 gm/dl, białe krwinki (WBC) większa lub równa 2500/mm^3, ALC większa lub równa 500/mm^3, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa do 1000/mm^3, płytki krwi

liczbę większą lub równą 100 000/mm^3, a czas protrombinowy (PT)/czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mniejszy lub równy 1,5-krotności górnej granicy normy (GGN), chyba że otrzymuję klinicznie wskazane leczenie przeciwzakrzepowe; aktywność transaminazy glutaminianowo-pirogronianowej (SGPT) w surowicy/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa (SGOT) w surowicy mniejsza lub równa 2,5X GGN, bilirubina całkowita mniejsza lub równa 1,5X GGN; kreatynina mniejsza lub równa 1,5X GGN i oszacowana szybkość przesączania kłębuszkowego (eGFR) większa lub równa 60 ml/min.

• Wirusowe zapalenie wątroby typu B i C ujemny (chyba że wynik jest zgodny z wcześniejszym szczepieniem lub wcześniejszą infekcją z całkowitym wyzdrowieniem); ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) ujemny.
• Zakaz stosowania badanych środków w ciągu 4 tygodni od włączenia do badania lub stosowania środków immunosupresyjnych lub immunomodulujących w ciągu 8 tygodni od włączenia do badania.
• Standard opieki medycznej nad aktualnym stanem raka stercza przez miejscowego onkologa pacjenta, np. terapia deprywacji androgenów jest dozwolona.
• Musi być w stanie / chce przestrzegać wymagań protokołu i harmonogramu szczepień.

Kryteria wykluczenia Wszyscy pacjenci

• Pacjenci z aktywną infekcją lub inną poważną lub niekontrolowaną chorobą medyczną. W badaniu mogą brać udział pacjenci z odległą historią astmy lub czynną łagodną astmą.
• Pacjenci poddawani leczeniu immunosupresyjnemu, w tym ogólnoustrojowemu leczeniu kortykosteroidami z jakiegokolwiek powodu. W badaniu mogą brać udział pacjenci otrzymujący kortykosteroidy wziewne lub miejscowe.
• Pacjenci, którzy w opinii głównego badacza mają poważne problemy medyczne lub psychospołeczne, które uzasadniają wykluczenie.

Projekt badania

• Otwarte, prospektywne, nierandomizowane, długoterminowe badanie kontrolne trwające 96 tygodni w celu oceny długoterminowego bezpieczeństwa powtarzanych szczepień TARP u pacjentów, którzy otrzymali już szczepionkę TARP pierwszej generacji. Wielkość próby: N równa się maksymalnie 40.
• Wszyscy pacjenci zostaną poddani aferezie 18 l w celu pobrania komórek jednojądrzastych w tygodniu 0.
• Wszyscy pacjenci otrzymają łącznie 6 dawek szczepionki z autologicznym peptydem ME TARP na komórki dendrytyczne (DC): 20x10^6 żywotnych komórek/dawkę) podawanych śródskórnie w 3, 6, 9, 12, 15 i 24 tygodniu.