Langzeit-TARP-Impfung unter Verwendung einer autologen dendritischen Zellimpfung mit einem Multi-Epitop-TARP-Peptid bei zuvor geimpften Männern auf NCI 09-C-0139

PLANE

• Das T-Zell-Rezeptor-Gamma-Alternative-Reading-Frame-Protein (TARP) ist ein Aminosäureprotein, das sowohl von normalem als auch von bösartigem Prostatakrebsgewebe exprimiert wird; 95 % der Prostatakrebsproben sind positiv für die TARP-Expression. TARP wird bei Prostatakrebs aller Gleason-Typen, bei primären sowie metastatischen Erkrankungen und bei hormonsensitivem und kastrationsresistentem Prostatakrebs stark exprimiert. Daher ist TARP ein ideales Tumorantigen-Target für einen Impfstoff.
• Eine prospektive, randomisierte Pilotstudie zur Impfung mit TARP-Peptiden der 1. Generation des National Cancer Institute (NCI 09-C-0139) unter Verwendung von TARP WT 27-35- und EE29-37-9V-Peptiden wurde bei HLAA* 0201-positiven Männern mit prostataspezifischem Prostatakrebs im Stadium D0 durchgeführt -Antigen (PSA) biochemisches Rezidiv) und eine PSA-Verdopplungszeit (PSADT) von größer oder gleich 3 Monaten und kleiner oder gleich 15 Monaten. Die TARP-Impfung erwies sich als immunogen, sicher und gut verträglich, mit Nebenwirkungen, die auf Reaktionen an der Injektionsstelle von weniger als oder gleich Grad 2 beschränkt waren. Die TARP-Impfung war bei 72 % der Fälle auch mit einer verringerten log-PSA-Steigung im Vergleich zum Ausgangswert vor der Impfung verbunden Probanden erreichten 24 Wochen und 74 % erreichten 48 Wochen (p = 0,0012 bzw. p = 0,0004 für Gesamtänderungen im Anstieg log PSA); Die TARP-Impfung führte auch zu einer 50%-igen Abnahme der berechneten Tumorwachstumsratenkonstanten: vor der Impfung g = 0,0042/Tag, nach der Impfung g = 0,0021/Tag (p = 0,003); TARP-spezifische IFN->= Enzyme-Linked Immunosorbent Spot (ELISPOT)-Antworten wurden bei der Mehrzahl der Probanden nachgewiesen, korrelierten jedoch nicht mit Abnahmen des Slope-Log (PSA).

Multi-Epitop (ME) TARP-Impfstoff

• Die Impfstoffplattform umfasst die ursprünglichen zwei 9-mer HLA-A*0201-bindenden TARP-Peptid-Epitope (WT27-35 und EE29-37-9V), die in NCI 09-C-0139 verwendet werden, sowie weitere fünf 20-mer TARP-Peptide, die sich überlappen um 10 Aminosäuren für insgesamt 7 Peptide, die die Aminosäuresequenz des gesamten TARP-Proteins überspannen.
• Der Vorteil dieser Multi-Epitop-TARP-Peptid-Impfstoffplattform besteht darin, dass die überlappenden Epitope das gesamte TARP-Protein abdecken, was zu einem Potenzial für die Induktion einer multivalenten Anti-TARP-Antwort führt. Darüber hinaus umfassen diese längeren synthetischen Peptide TARP-spezifische MHC-Klasse-II-CD4-T-Lymphozyten (CD4+ T)-Helfer-Epitope, die die Erzeugung besserer zytotoxischer T-Zellen (CD8+ T)-Zell-Antworten mit verbesserter funktioneller Avidität und Langlebigkeit sowie humoralen Anti -TARP-Antikörperantworten.

Lernziele

Hauptziel:

-Bewertung der Langzeitsicherheit einer wiederholten TARP-Peptid-Impfung nach Anwendung eines bivalenten Impfstoffs der 1. Generation (09-C-0139) und eines ME-TARP-Peptid-Impfstoffs der 2. Generation. Insbesondere um zu dokumentieren, ob bei weniger als 10 % der eingeschlossenen Patienten ein impfstoffbezogenes unerwünschtes Ereignis 3. Grades auftritt (lokale Reaktionen an der Injektionsstelle oder systemische Reaktionen).

Zulassungskriterien Alle Patienten

• Männer ab 18 Jahren mit histologisch gesichertem Adenokarzinom der Prostata.
• Vorherige Registrierung im NCI-Protokoll 09-C-0139 mit Erhalt von mindestens 5 Dosen des TARP-Peptid-Impfstoffs (d. h. Abschluss der Grundimmunisierung).
• Leistungsstatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1 und Lebenserwartung größer oder gleich 1 Jahr.
• Hämoglobin größer oder gleich 10,0 g/dl, weiße Blutkörperchen (WBC) größer oder gleich 2.500/mm^3, ALC größer oder gleich 500/mm^3, absolute Neutrophilenzahl (ANC) größer oder gleich bis 1.000/mm^3, Plättchen

Zählung größer oder gleich 100.000/mm^3 und Prothrombinzeit (PT)/partielle Thromboplastinzeit (PTT) kleiner oder gleich 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es erfolgt eine klinisch indizierte Antikoagulanzientherapie; Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) kleiner oder gleich 2,5 x ULN, Gesamtbilirubin kleiner oder gleich 1,5 x ULN; Kreatinin kleiner oder gleich 1,5 x ULN und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) größer oder gleich 60 ml/min.

• Hepatitis B und C negativ (es sei denn, das Ergebnis stimmt mit einer vorherigen Impfung oder einer vorherigen Infektion mit vollständiger Genesung überein); Human Immunodeficiency Virus (HIV) negativ.
• Keine Verwendung von Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme in die Studie oder Verwendung von immunsuppressiven oder immunmodulierenden Substanzen innerhalb von 8 Wochen nach Studieneintritt.
• Die medizinische Standardbehandlung des aktuellen Status der Prostatakrebserkrankung durch den lokalen Onkologen des Patienten, z. B. eine Androgenentzugstherapie, ist zulässig.
• Muss in der Lage / bereit sein, die Protokollanforderungen und den Impfzeitplan einzuhalten.

Ausschlusskriterien Alle Patienten

• Patienten mit aktiver Infektion oder einer anderen signifikanten oder unkontrollierten medizinischen Erkrankung. Patienten mit Asthma in der Vorgeschichte oder aktivem mildem Asthma können teilnehmen.
• Patienten unter immunsuppressiver Therapie, einschließlich systemischer Kortikosteroidtherapie aus irgendeinem Grund. Patienten, die inhalative oder topische Kortikosteroide erhalten, können teilnehmen.
• Patienten, die nach Meinung des Hauptprüfarztes erhebliche medizinische oder psychosoziale Probleme haben, die einen Ausschluss rechtfertigen.

Studiendesign

• Offene, prospektive, nicht randomisierte Langzeit-Follow-up-Pilotstudie über 96 Wochen zur Bewertung der langfristigen Sicherheit einer wiederholten TARP-Impfung bei Patienten, die bereits den TARP-Impfstoff der ersten Generation erhalten haben. Stichprobenumfang: N entspricht maximal 40.
• Alle Patienten werden in Woche 0 einer 18-l-Apherese zur Entnahme mononukleärer Zellen unterzogen.
• Alle Patienten erhalten in den Wochen 3, 6, 9, 12, 15 und 24 insgesamt 6 Dosen des autologen ME-TARP-Peptid-Impfstoffs für dendritische Zellen (DC): 20 x 10^6 lebensfähige Zellen/Dosis) intradermal verabreicht.