Vacunación TARP a largo plazo usando una vacunación de células dendríticas autólogas de péptido TARP de múltiples epítopos en hombres previamente vacunados en NCI 09-C-0139

LONA

• La proteína del marco de lectura alternativo gamma del receptor de células T (TARP) es una proteína de aminoácidos expresada por tejido de cáncer de próstata tanto normal como maligno; El 95 % de las muestras de cáncer de próstata son positivas para la expresión de TARP. TARP se expresa en gran medida en los cánceres de próstata de todos los tipos de Gleason, tanto en la enfermedad primaria como en la metastásica, y en el cáncer de próstata sensible a las hormonas y resistente a la castración. Por lo tanto, TARP es un objetivo de antígeno tumoral ideal para una vacuna.
• Se realizó un estudio piloto prospectivo y aleatorizado de la vacunación con péptidos TARP de primera generación del Instituto Nacional del Cáncer (NCI 09-C-0139) utilizando péptidos TARP WT 27-35 y EE29-37-9V en hombres positivos para HLAA* 0201 con cáncer de próstata en estadio D0 específico de próstata. -recurrencia bioquímica del antígeno (PSA)) y un tiempo de duplicación del PSA (PSADT) mayor o igual a 3 meses y menor o igual a 15 meses. Se encontró que la vacuna TARP era inmunogénica, segura y bien tolerada, con eventos adversos limitados a reacciones en el lugar de la inyección de Grado 2 o menores. sujetos que alcanzan las 24 semanas y el 74% alcanzan las 48 semanas (p=0,0012 y p = 0,0004 para los cambios generales en la pendiente log PSA, respectivamente); La vacunación con TARP también dio como resultado una disminución del 50 % en la constante de la tasa de crecimiento tumoral calculada: antes de la vacuna g = 0,0042/día, después de la vacuna g = 0,0021/día (p=0,003); En la mayoría de los sujetos se detectaron respuestas de mancha inmunoabsorbente ligada a enzimas (ELISPOT) específicas de TARP, pero no se correlacionaron con disminuciones en el logaritmo de la pendiente (PSA).

Vacuna TARP de múltiples epítopos (ME)

• La plataforma de vacunas incluye los dos epítopos peptídicos TARP de unión a HLA-A*0201 originales de 9 unidades (WT27-35 y EE29-37-9V) utilizados en NCI 09-C-0139, así como cinco péptidos TARP de 20 unidades adicionales superpuestos por 10 aminoácidos para un total de 7 péptidos que abarcan la secuencia de aminoácidos de toda la proteína TARP.
• La ventaja de esta plataforma de vacuna peptídica TARP de múltiples epítopos es que los epítopos superpuestos cubren toda la proteína TARP, lo que da como resultado la posibilidad de inducir una respuesta anti-TARP multivalente. Además, estos péptidos sintéticos más largos incluyen epítopos auxiliares de células de linfocitos T CD4 (CD4+ T) del MHC de clase II específicos de TARP que permitirán la generación de mejores respuestas de células T citotóxicas (CD8+ T) con avidez y longevidad funcionales mejoradas, así como anti humoral. -Respuestas de anticuerpos TARP.

Objetivos del estudio

Objetivo primario:

-Evaluar la seguridad a largo plazo de la vacunación repetida con péptido TARP después del uso de una vacuna bivalente de primera generación (09-C-0139) y una vacuna de péptido ME TARP de segunda generación. Específicamente, para documentar si menos del 10 % de los pacientes inscritos experimentan un evento adverso de Grado 3 relacionado con la vacuna (reacciones locales en el lugar de la inyección o reacciones sistémicas).

Criterios de elegibilidad Todos los pacientes

• Varones mayores de 18 años con adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente.
• Inscripción previa en el protocolo NCI 09-C-0139 con la recepción de al menos 5 dosis de la vacuna peptídica TARP (es decir, finalización de la serie de vacunación primaria).
• Estado funcional: Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1 y expectativa de vida mayor o igual a 1 año.
• Hemoglobina mayor o igual a 10,0 g/dL, glóbulos blancos (WBC) mayor o igual a 2500/mm^3, ALC mayor o igual a 500/ mm^3, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) mayor o igual a 1000/mm^3, plaquetas

recuento superior o igual a 100 000/mm^3, y tiempo de protrombina (PT)/tiempo de tromboplastina parcial (PTT) inferior o igual a 1,5 veces el límite superior normal (ULN), a menos que esté recibiendo tratamiento anticoagulante clínicamente indicado; glutamato-piruvato transaminasa sérica (SGPT)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) inferior o igual a 2,5X ULN, bilirrubina total inferior o igual a 1,5X ULN; creatinina menor o igual a 1.5X ULN y tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) mayor o igual a 60 ml/min.

• Hepatitis B y C negativos (a menos que el resultado sea consistente con una vacunación previa o una infección previa con recuperación completa); virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) negativo.
• Sin uso de agentes en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción en el estudio o uso de agentes inmunosupresores o inmunomoduladores dentro de las 8 semanas posteriores al ingreso al estudio.
• Se permite el manejo médico estándar de atención del estado actual de la enfermedad del cáncer de próstata por parte del oncólogo local del paciente, por ejemplo, la terapia de privación de andrógenos.
• Debe poder / estar dispuesto a cumplir con los requisitos del protocolo y el cronograma de vacunación.

Criterios de exclusión Todos los pacientes

• Pacientes con infección activa u otra enfermedad médica importante o no controlada. Pueden participar pacientes con antecedentes remotos de asma o asma leve activa.
• Pacientes en terapia inmunosupresora, incluida la terapia con corticosteroides sistémicos por cualquier motivo. Pueden participar pacientes que reciben corticosteroides inhalados o tópicos.
• Pacientes que, a juicio del Investigador Principal, presenten problemas médicos o psicosociales significativos que justifiquen la exclusión.

Diseño del estudio

• Estudio piloto de seguimiento a largo plazo, prospectivo, no aleatorizado, abierto de 96 semanas para evaluar la seguridad a largo plazo de la vacunación TARP repetida en pacientes que ya han recibido la vacuna TARP de primera generación. Tamaño de la muestra: N es igual a 40 como máximo.
• Todos los pacientes se someterán a una aféresis de 18 L para la recolección de células mononucleares en la Semana 0.
• Todos los pacientes recibirán un total de 6 dosis de la vacuna autóloga de células dendríticas (DC) de péptido ME TARP: 20x10^6 células viables/dosis) administradas por vía intradérmica en las semanas 3, 6, 9, 12, 15 y 24.