Trojrozměrný versus dvourozměrný ultrazvukem řízený přenos embryí u žen podstupujících ART léčbu

ÚVOD

Role a použití 2DUS v gynekologii je nesporné, protože tvoří nedílnou součást diagnostiky patologií dělohy, vejcovodů a vaječníků. V reprodukční medicíně má mimořádný význam, protože je navíc nejrozšířenějším dostupným nástrojem pro sledování tloušťky endometria, stavu a růstu folikulů, umožňuje řízené získávání oocytů z vaječníku a také řízený přenos oplodněných embryí do dělohy [1]. Toto jsou bezpochyby některé z nejkritičtějších postupů/kroků ART.

Vývoj 3DUS přinesl určitý průlom v této oblasti, protože nyní lze 3D objemy snímků získávat a analyzovat živě nebo retrospektivně. Z praktického hlediska se postup skenování neliší od běžného 2D US a pořízení 3D objemu trvá jen několik sekund. Analýza těchto objemů umožňuje rekonstrukci rovin, které nejsou vždy možné s 2DUS (jako je 3D koronální rovina dělohy). V důsledku toho je nyní 3DUS považován za nejpřesnější neinvazivní modalitu k diagnostice děložních anomálií [2, 3]. Navíc 3DUS umožňuje přesné výpočty objemu struktur, jako je endometrium a folikuly. Tyto nové možnosti spolu s pokročilým softwarem nyní také umožňují automatizovaná měření těchto proměnných, což může zlepšit přesnost, snížit variabilitu mezi pozorovateli a zvýšit účinnost jednotky ART [4].

Několik publikací v literatuře podporuje, že 3DUS může v budoucnu hrát hlavní roli v ART [5-8]. Oblasti, o kterých může 3D US poskytnout další informace, jsou:

• Hodnocení průtoku krve vaječníky, objemu a růstu folikulů [9]
• Hodnocení endometriálního a subendometriálního průtoku a objemu krve [10, 11]
• Posouzení přesného umístění katétru během transferu embryí [12] Posledně jmenovaná oblast je možná dosud nejméně prozkoumaná, přestože přenos embryí je pravděpodobně krokem nejvyšší důležitosti v celém procesu ART. Dvě předběžné studie ukázaly, že 3DUS řízený přenos embryí významně zlepšuje umístění katetru ve srovnání s 2DUS [13] a může umožnit korekci až 20 % chybně umístěných katetrů tam, kde byl použit samotný 2DUS [14]. Dosud největší série prokázala, že při použití 3DUS lze umístění embryí provést v tzv. bodě maximálního potenciálu implantace, což je místo, kde se trajektorie vejcovodů setkávají ve středu dutiny děložní, kde tloušťka endometria a průtok krve jsou považovány za největší [12]. Nicméně, pokud je nám známo, v literatuře neexistuje žádná randomizovaná kontrolovaná studie (RCT), která by systematicky testovala 3DUS versus 2DUS řízený přenos embryí s ohledem na výsledky těhotenství. Pokud se potvrdí, že 3DUS řízený přenos embryí vede k vyšší míře těhotenství než 2DUS řízený přenos embryí, bude to mít významný dopad na každodenní klinickou praxi jednotek ART po celém světě.

CÍLE A HYPOTÉZY

Cíle Zjistit, zda by 3DUS řízený přenos embryí měl rutinně nahradit 2DUS řízený přenos embryí.

Hypotézy 3DUS řízený přenos embryí produkuje vyšší míru klinického těhotenství ve srovnání s 2DUS řízeným embryonálním transferem

PLÁN VYŠETŘOVÁNÍ

Nábor subjektů Ženy s neplodností budou přijaty z oddělení asistované reprodukce na oddělení porodnictví a gynekologie v nemocnici Prince of Wales. Na začátku léčebného cyklu jim budou předány informační letáky a dále v den odběru oocytů nebo v den zahájení progesteronové terapie. To poskytne dostatek času na zvážení účasti na hodnocení a potvrzení jejich souhlasu v den přenosu embryí. Výzkumníci předpokládají, že se zúčastní více než 80 % subjektů podstupujících embryotransfer.

Design studie Prospektivní jednoduše zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie.

Kritéria pro zařazení:

• Ženy podstupující embryotransfer buď v čerstvém nebo zmrazeném cyklu.
• Ženy, jejichž dutinu endometria lze adekvátně zobrazit pomocí kritérií vyloučení podle USA
• Ženy ve věku > 42 let
• Ženy, jejichž dutinu endometria nelze adekvátně zobrazit pomocí US, jako například:

Velké myomy Adenomyóza BMI>35 Významná retroflexe/retroverze dělohy

Výpočet výkonu Největší dosud publikovaná série využívající 3DUS řízený přenos embryí prokazuje klinickou míru těhotenství 37 % u žen s průměrným věkem 38 let [12]. Naše oddělení v roce 2013 dosáhlo klinické míry těhotenství 25 % u žen v podobné věkové skupině. Za předpokladu, že 3DUS řízený přenos embryí umožní naší jednotce zvýšit míru klinického těhotenství z 25 % na 37 % (nárůst o 12 %), výpočet síly pomocí alfa 0,05, beta 0,2 a mocniny 0,80 ukazuje, že 232 pacientek na paži jsou vyžadovány. Aby se zohlednilo malé množství předčasných odchodů, bude přijato celkem 480 subjektů.

Metody V rámci této prospektivní randomizované kontrolované studie bude vybráno 232 žen na rameno. Kritériem pro zařazení budou pacienti s reprodukčním selháním podstupující embryotransfer IVF/ICSI. Kritéria vyloučení budou (i) ženy ve věku > 42 let; (ii) ženy, jejichž dutinu endometria nelze adekvátně zobrazit pomocí UZ, jako jsou velké myomy, adenomyóza; (iii) BMI > 35 a (iv) významná retroflexe/retroverze dělohy. V době transferu embryí budou pacienti zařazeni do jedné ze dvou skupin: a) skupina 2DUS, kam jim bude embryo přeneseno pod vedením 2DUS, nebo b) skupina 3DUS, do které jim bude embryo transferováno vedení 3DUS.

Randomizace Pacienti budou randomizováni do skupin 3D nebo 2DUS s poměrem 1 ku 1 pomocí počítačem generovaného randomizačního seznamu s bloky po 10 v zapečetěných obálkách předem připravených nestrannou výzkumnou sestrou, aby bylo zajištěno rovnoměrné rozdělení přidělení předmětu.

Postup Použití doporučení 2DUS pro přenos embryí je všeobecně standardní praxí. Všechna ultrazvuková vyšetření budou prováděna na ultrazvukových přístrojích řady GE Voluson se standardní 3D transvaginální sondou (model RIC5-9-D; 6,6 MHz centrální snímková frekvence). Vyšetření pomocí 3DUS bude totožné s rutinním 2D vyšetřením včetně získání 3D objemu, které trvá několik sekund. 3D zařízení se aktivuje přepnutím do "3D" režimu. Objeví se mobilní sektor a operátor identifikuje „oblast zájmu“. Poté je zahájeno snímání a krystal převodníku se poté otáčí o přibližně 90° po dobu kratší než 10 sekund. Snímky jsou okamžitě zobrazeny obsluze a lze je digitálně uložit na pevný disk připojený k ultrasonografickému přístroji pro následnou analýzu. Za účelem homogenity a snížení zkreslení operátorů provede hlavní žadatel (SS) všechna vyšetření 3DUS.

Za účelem homogenity a snížení zkreslení operátorů provede hlavní zkoušející (SS) všechna 3DUS vyšetření. Ve 3D skupině bude poloha katétru korigována podle koronálního rovinného pohledu na dělohu na 3DUS se zaměřením na bod maximálního implantačního potenciálu podél střední linie děložní dutiny, jak bylo dříve popsáno v literatuře [12]. Ve skupině 2D bude poloha katétru vedena v podélné rovině pomocí 2DUS, podle současné klinické praxe. Pacienti budou zaslepeni, jaká technika se používá během přenosu embrya, ale po dokončení přenosu a po odstranění katétru se jim zobrazí 2D/3D snímek záblesku embrya.

Měření výsledku Primárním měřítkem výsledku bude míra klinického těhotenství, definovaná jako přítomnost alespoň jednoho gestačního vaku v 6. týdnu těhotenství. Sekundární výsledná opatření budou zahrnovat míru implantace, vícečetné těhotenství, potrat, mimoděložní těhotenství a míru porodnosti. Potrat bude definován jako biochemický, pokud neexistují žádné důkazy o těhotenství v USA, a klinický, pokud existují důkazy o těhotenství v USA. Živě narozené dítě bude považováno za dítě narozené živě po 24. týdnu těhotenství.

Zpracování a analýza dat Výzkumníci zajistí důvěrnost citlivých dat minimalizací počtu pracovníků, kteří s údaji o subjektu nakládají. Počítačová data budou podle potřeby zašifrována, aby se maximalizovala bezpečnost. Všechny papírové dokumenty budou uzamčeny v kartotékách a k těmto informacím mají přístup pouze oprávněné osoby.

Zpracování dat pro statistickou analýzu bude provedeno pomocí Statistical Packages of Social Sciences for Windows (SPSS, Inc). Údaje budou uvedeny v procentech, středních hodnotách a směrodatné odchylce, mediánu a rozsahu, kde je to vhodné. Srovnání mezi skupinami bude provedeno Studentovým T testem pro spojité proměnné, ANOVA pro srovnání středních hodnot, Chi-kvadrát/Fisherovým přesným testem pro kategorická data. Postupná logistická regresní analýza může být provedena jako součást systematické analýzy primárních výsledků. P-hodnoty <0,05 budou považovány za významné.

Monitorování a prozatímní analýza Vzhledem k tomu, že studie je vnímána jako bezpečná a nepředstavuje žádné další nebezpečí, výbor pro monitorování údajů a prozatímní analýza nejsou považovány za nutné v souladu s nejaktuálnějším doporučením Food and Drug Administration (FDA) [15].

Etické úvahy US je bezpečné a neinvazivní vyšetření. Nejsou známy žádné nepříznivé účinky rutinního ultrazvuku na matku nebo embryo. S 3DUS versus 2DUS není spojena žádná další bolest nebo nepohodlí a časový rozdíl při provádění vyšetření je minimální. Žádost o etické schválení byla podána již v prosinci 2014 a čeká na konečné schválení.

Souhlas Všem subjektům bude poskytnuto podrobné písemné vysvětlení studie a dostatek času na zvážení své účasti. Pacient podepíše písemný souhlas a uchová jej v našich důvěrných záznamech.