Driedimensionale versus tweedimensionale echogeleide embryotransfer bij vrouwen die een ART-behandeling ondergaan

INVOERING

De rol en het gebruik van 2DUS in de gynaecologie staat buiten kijf, aangezien het een integraal onderdeel vormt van de diagnose van pathologieën van de baarmoeder, eileiders en eierstokken. In de voortplantingsgeneeskunde is het van bijzonder belang omdat het bovendien het meest wijdverbreide hulpmiddel is dat beschikbaar is om de dikte van het endometrium, de folliculaire status en groei te bewaken, geleide verwijdering van eicellen uit de eierstok mogelijk te maken en ook geleide overdracht van bevruchte embryo's in de baarmoeder mogelijk te maken [1]. Dit zijn ongetwijfeld enkele van de meest kritische procedures/stappen van ART.

De ontwikkeling van 3DUS heeft voor een zekere doorbraak in het veld gezorgd, aangezien nu 3D-volumes van afbeeldingen live of retrospectief kunnen worden verkregen en geanalyseerd. Praktisch gezien verschilt de scanprocedure niet van de routinematige 2D US en duurt het verkrijgen van een 3D-volume slechts enkele seconden. Analyse van deze volumes maakt reconstructie van vlakken mogelijk die niet altijd mogelijk zijn met 2DUS (zoals het 3D coronale vlak van de baarmoeder). Als gevolg hiervan wordt 3DUS nu beschouwd als de meest nauwkeurige niet-invasieve modaliteit om baarmoederafwijkingen te diagnosticeren [2, 3]. Bovendien maakt 3DUS nauwkeurige volumeberekeningen mogelijk van structuren zoals het endometrium en follikels. Deze nieuwe mogelijkheden, in combinatie met geavanceerde software, maken nu ook automatische metingen van deze variabelen mogelijk, wat de nauwkeurigheid kan verbeteren, de variabiliteit tussen waarnemers kan verminderen en de efficiëntie van een ART-eenheid kan verhogen [4].

Verschillende publicaties die nu in de literatuur staan, ondersteunen dat 3DUS in de toekomst mogelijk een belangrijke rol gaat spelen in ART [5-8]. Gebieden waarover 3D US aanvullende informatie kan verstrekken zijn:

• Beoordeling van de doorbloeding van de eierstokken, het volume van de follikels en de groei [9]
• Beoordeling van endometrium- en sub-endometriumbloedstroom en -volume [10, 11]
• Beoordeling van de precieze plaatsing van de katheter tijdens embryotransfers [12] Dit laatste is misschien wel het gebied dat tot nu toe het minst is onderzocht, ondanks dat embryotransfer misschien wel de meest belangrijke stap is in het hele ART-proces. Twee voorbereidende onderzoeken hebben aangetoond dat 3DUS-geleide embryotransfer de plaatsing van de katheter aanzienlijk verbetert in vergelijking met 2DUS [13] en tot 20% van verkeerd geplaatste katheters kan corrigeren wanneer alleen 2DUS is gebruikt [14]. De grootste serie tot nu toe heeft aangetoond dat door gebruik van 3DUS de plaatsing van embryo's kan worden uitgevoerd in het zogenaamde maximale implantatiepotentieelpunt, dat is waar de trajecten van de eileiders elkaar ontmoeten in het midden van de baarmoederholte, waar de endometrium dikte en bloedstroom wordt verondersteld het grootst te zijn [12]. Voor zover wij weten, is er echter geen gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) in de literatuur om 3DUS versus 2DUS geleide embryotransfer systematisch te testen met betrekking tot zwangerschapsuitkomsten. Als wordt bevestigd dat 3DUS-geleide embryotransfer een hoger zwangerschapspercentage oplevert dan 2DUS-geleide embryotransfer, zal dit een aanzienlijke impact hebben op de dagelijkse klinische praktijk van ART-afdelingen wereldwijd.

DOELSTELLINGEN EN HYPOTHESEN

Doelstellingen Vaststellen of 3DUS-geleide embryotransfer routinematig de 2DUS-geleide embryotransfer zou moeten vervangen.

Hypothesen 3DUS geleide embryotransfer levert een hoger klinisch zwangerschapspercentage op in vergelijking met 2DUS geleide embryotransfer

PLAN VAN ONDERZOEK

Werving van het onderwerp Vrouwen met onvruchtbaarheid zullen worden geworven uit de Assisted Reproductive Technology Unit van de afdeling Verloskunde en Gynaecologie, Prince of Wales Hospital. Ze krijgen informatiefolders aan het begin van hun behandelingscyclus en worden verder begeleid op de dag van eicelpunctie of op de dag van aanvang van de progesterontherapie. Dit geeft voldoende tijd om deelname aan het onderzoek te overwegen en hun toestemming te bevestigen op de dag van de embryotransfer. De onderzoekers verwachten dat meer dan 80% van de proefpersonen die een embryotransfer ondergaan, zal deelnemen.

Onderzoeksopzet Een prospectieve, enkelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde studie.

Inclusiecriteria:

• Vrouwen die embryotransfer ondergaan in verse of ingevroren cycli.
• Vrouwen van wie de endometriumholte adequaat kan worden gevisualiseerd via Amerikaanse uitsluitingscriteria
• Vrouwen ouder dan 42 jaar
• Vrouwen van wie de endometriumholte niet adequaat kan worden gevisualiseerd via een echografie, zoals:

Grote vleesbomen Adenomyose BMI>35 Significante retroflexie/retroversie van de baarmoeder

Power-berekening De tot nu toe grootste gepubliceerde serie met behulp van 3DUS-geleide embryotransfers toont een klinisch zwangerschapspercentage van 37% voor vrouwen met een gemiddelde leeftijd van 38 jaar [12]. Onze eenheid behaalde in 2013 een klinisch zwangerschapspercentage van 25% voor vrouwen in een vergelijkbare leeftijdsgroep. Ervan uitgaande dat 3DUS-geleide embryotransfer onze eenheid in staat zal stellen het klinische zwangerschapspercentage te verhogen van 25% naar 37% (een toename van 12%), geeft een powerberekening met alfa van 0,05, beta van 0,2 en power van 0,80 aan dat 232 patiënten per arm zijn vereist. Om een ​​kleine hoeveelheid drop-outs op te vangen zullen in totaal 480 proefpersonen worden aangeworven.

Methoden Er zullen 232 vrouwen per arm worden aangeworven als onderdeel van deze prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde studie. De inclusiecriteria zijn patiënten met reproductief falen die een IVF/ICSI-embryotransfer ondergaan. De uitsluitingscriteria zijn (i) vrouwen >42 jaar; (ii) vrouwen van wie de endometriumholte niet adequaat kan worden gevisualiseerd via echografie, zoals grote vleesbomen, adenomyose; (iii) BMI>35, en (iv) significante uteriene retroflexie/retroversie. Op het moment van de embryotransfer worden patiënten toegewezen aan een van twee groepen: a) de 2DUS-groep waar hun embryo wordt teruggeplaatst onder begeleiding van 2DUS, of b) de 3DUS-groep, waar hun embryo wordt teruggeplaatst onder begeleiding van 2DUS de begeleiding van 3DUS.

Randomisatie Patiënten worden gerandomiseerd in de 3D- of 2DUS-groepen met een verhouding van 1 op 1 met behulp van een door de computer gegenereerde randomisatielijst met blokken van 10 in verzegelde enveloppen die vooraf zijn opgesteld door een onpartijdige onderzoeksverpleegkundige, om een ​​gelijke verdeling van de onderwerpopdracht te garanderen.

Werkwijze Het gebruik van 2DUS-begeleiding bij embryotransfer is universeel standaardpraktijk. Alle echografie-onderzoeken worden uitgevoerd met behulp van de GE Voluson-serie echografiemachines, met een standaard 3D transvaginale sonde (model RIC5-9-D; 6,6 MHz centrale beeldfrequentie). Het onderzoek met 3DUS is identiek aan het routinematige 2D-onderzoek, inclusief een acquisitie van een 3D-volume dat enkele seconden duurt. De 3D-faciliteit wordt geactiveerd door over te schakelen naar de "3D"-modus. Er verschijnt een mobiele sector en de operator identificeert de "interesseregio". De verwerving wordt dan gestart en het transducerkristal draait dan gedurende minder dan 10 seconden over ongeveer 90°. De beelden worden direct aan de operator getoond en kunnen digitaal worden opgeslagen op de harde schijf die aan het ultrasonografieapparaat is bevestigd voor latere analyse. Met het oog op homogeniteit en om de vertekening door de operator te verminderen, voert de hoofdaanvrager (SS) alle 3DUS-onderzoeken uit.

Met het oog op homogeniteit en om de vertekening door de operator te verminderen, voert de hoofdonderzoeker (SS) alle 3DUS-onderzoeken uit. In de 3D-groep wordt de katheterpositie gecorrigeerd volgens het coronale vlak van de baarmoeder op 3DUS, waarbij wordt gestreefd naar het maximale implantatiepotentieelpunt, langs de middellijn van de baarmoederholte, zoals eerder beschreven in de literatuur [12]. In de 2D-groep wordt de katheterpositie in het longitudinale vlak geleid door 2DUS, volgens de huidige klinische praktijk. De patiënten zullen blind zijn voor welke techniek wordt gebruikt tijdens de embryotransfer, maar krijgen een 2D/3D-beeld van de embryoflits te zien nadat de transfer is voltooid en nadat de katheter is verwijderd.

Uitkomstmaten De primaire uitkomstmaat is het klinische zwangerschapspercentage, gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste één zwangerschapszak na 6 weken zwangerschap. De secundaire uitkomstmaten omvatten implantatiepercentage, meerlingzwangerschap, miskraam, buitenbaarmoederlijke zwangerschap en levendgeborenen. Miskraam zal worden gedefinieerd als biochemisch als er geen Amerikaans bewijs van zwangerschap is en klinisch als er Amerikaans bewijs van zwangerschap is. Een levend geboren baby wordt beschouwd als een levend geboren baby na een zwangerschapsduur van 24 weken.

Gegevensverwerking en -analyse De onderzoekers waarborgen de vertrouwelijkheid van gevoelige gegevens door het aantal personeelsleden dat betrokken gegevens behandelt tot een minimum te beperken. De computergegevens worden naar behoefte versleuteld om de veiligheid te maximaliseren. Alle papieren documenten worden opgesloten in archiefkasten en alleen geautoriseerd personeel heeft toegang tot deze informatie.

Gegevensverwerking voor statistische analyse zal worden uitgevoerd met behulp van de statistische pakketten van sociale wetenschappen voor Windows (SPSS, Inc). De gegevens worden weergegeven in percentage, gemiddelde en standaarddeviatie, mediaan en bereik waar van toepassing. Vergelijkingen tussen groepen worden uitgevoerd door Student T-test voor continue variabelen, ANOVA voor vergelijkingen van gemiddelde waarden, Chi-kwadraat/Fisher's exact-test voor categorische gegevens. Stapsgewijze logistische regressieanalyse kan worden uitgevoerd als onderdeel van een systematische analyse voor primaire uitkomsten. P-waarden van <0,05 worden als significant beschouwd.

Monitoring en tussentijdse analyse Aangezien het onderzoek als veilig wordt beschouwd en geen extra risico met zich meebrengt, worden een Data Monitoring Committee en tussentijdse analyse niet nodig geacht, in overeenstemming met de meest recente aanbeveling van de Food and Drug Administration (FDA) [15].

Ethische overwegingen US is een veilig en niet-invasief onderzoek. Er zijn geen nadelige effecten bekend van routinematige echografie voor de moeder of het embryo. Er is geen extra pijn of ongemak verbonden aan de 3DUS versus 2DUS en het tijdsverschil bij het uitvoeren van het examen is minimaal. Aanvraag voor ethische goedkeuring is al ingediend in december 2014 en is in afwachting van definitieve goedkeuring.

Toestemming Alle proefpersonen krijgen een gedetailleerde schriftelijke uitleg van het onderzoek en voldoende tijd om hun deelname te overwegen. Een schriftelijk toestemmingsformulier wordt door de patiënt ondertekend en in onze vertrouwelijke administratie bewaard.