Tredimensjonal versus todimensjonal ultralydveiledet embryooverføring hos kvinner som gjennomgår ART-behandling

INTRODUKSJON

Rollen og bruken av 2DUS i gynekologi er ubestridt da den utgjør en integrert del av diagnostisering av patologier i livmor, rør og eggstokker. I reproduksjonsmedisin er det av spesiell betydning siden det i tillegg er det mest utbredte verktøyet tilgjengelig for å overvåke endometrietykkelse, follikkelstatus og vekst, tillate veiledet uthenting av oocytter fra eggstokken og også guidet overføring av befruktede embryoer inn i livmoren [1]. Dette er utvilsomt noen av de mest kritiske prosedyrene/trinnene til ART.

Utviklingen av 3DUS har brakt noe av et gjennombrudd på feltet ettersom nå 3D-volumer av bilder kan innhentes og analyseres live eller retrospektivt. Fra et praktisk perspektiv skiller ikke skanneprosedyren seg fra rutinen 2D US og anskaffelsen av et 3D-volum krever bare noen få sekunder. Analyse av disse volumene tillater rekonstruksjon av fly som ikke alltid er mulig med 2DUS (som 3D-koronalplanet til livmoren). Som et resultat anses 3DUS nå for å være den mest nøyaktige ikke-invasive metoden for å diagnostisere uterine anomalier [2, 3]. Videre tillater 3DUS nøyaktige volumberegninger av strukturer som endometrium og follikler. Disse nye mulighetene, kombinert med avansert programvare, tillater nå også automatiserte målinger av disse variablene, som kan forbedre nøyaktigheten, redusere interobservatørvariabiliteten og øke effektiviteten til en ART-enhet [4].

Flere publikasjoner nå i litteraturen støtter at 3DUS kan spille en stor rolle i ART i fremtiden [5-8]. Områder som 3D US kan gi tilleggsinformasjon er:

• Vurdering av ovarieblodstrøm, follikkelvolum og vekst [9]
• Vurdering av endometrial og subendometrial blodstrøm og volum [10, 11]
• Vurdering av presis kateterplassering under embryooverføringer [12] Sistnevnte er kanskje det området som har vært minst undersøkt så langt, til tross for at embryooverføring uten tvil er det trinnet av størst betydning gjennom hele ART-prosessen. To foreløpige studier har vist at 3DUS guidet embryooverføring forbedrer kateterplasseringen betydelig sammenlignet med 2DUS [13] og kan tillate korrigering av opptil 20 % av feilplasserte katetre der 2DUS alene har blitt brukt [14]. Den største serien til dags dato har vist at ved bruk av 3DUS kan plassering av embryoer utføres i det såkalte maksimale implantasjonspotensialet, som er der banene til egglederne møtes i sentrum av livmorhulen, hvor endometrietykkelse og blodstrøm antas å være størst [12]. Så vidt vi vet har det imidlertid ikke vært noen randomisert kontrollert studie (RCT) i litteraturen for systematisk å teste 3DUS versus 2DUS guidet embryooverføring med hensyn til graviditetsutfall. Hvis det bekreftes at 3DUS-veiledet embryooverføring gir en høyere graviditetsrate enn 2DUS-veiledet embryooverføring, vil det ha betydelig innvirkning på den daglige kliniske praksisen til ART-enheter over hele verden.

MÅL OG HYPOTESER

Mål Å finne ut om 3DUS-veiledet embryooverføring rutinemessig skal erstatte 2DUS-veiledet embryooverføring.

Hypoteser 3DUS guidet embryooverføring gir en høyere klinisk graviditetsrate sammenlignet med 2DUS guidet embryooverføring

UNDERSØKELSESPLAN

Emnerekruttering Kvinner med infertilitet vil bli rekruttert fra Assisted Reproductive Technology Unit ved avdelingen for obstetrikk og gynekologisk, Prince of Wales Hospital. De vil få informasjonsbrosjyrer i begynnelsen av behandlingssyklusen, og veiledes videre på dagen for uthenting av egg eller på dagen for oppstart av progesteronbehandling. Dette vil gi tilstrekkelig tid til å vurdere deltakelse i forsøket og bekrefte deres samtykke på dagen for embryooverføring. Etterforskerne forventer at over 80 % av forsøkspersonene som gjennomgår embryooverføring vil delta.

Studiedesign En prospektiv enkeltblindet randomisert kontrollert studie.

Inklusjonskriterier:

• Kvinner som gjennomgår embryooverføring i enten ferske eller frosne sykluser.
• Kvinner hvis livmorhule kan visualiseres tilstrekkelig via amerikanske eksklusjonskriterier
• Kvinner over 42 år
• Kvinner hvis endometriehule ikke kan visualiseres tilstrekkelig via UL, for eksempel:

Store myomer Adenomyose BMI>35 Betydelig uterin retrofleksjon/retroversjon

Kraftberegning Den største publiserte serien til dags dato ved bruk av 3DUS guidede embryooverføringer viser en klinisk graviditetsrate på 37 % for kvinner med en gjennomsnittsalder på 38 [12]. Vår enhet oppnådde i 2013 en klinisk graviditetsrate på 25 % for kvinner i tilsvarende aldersgruppe. Forutsatt at 3DUS guidet embryooverføring vil gjøre det mulig for enheten vår å øke den kliniske graviditetsraten fra 25 % til 37 % (en økning på 12 %), indikerer en kraftberegning med alfa på 0,05, beta på 0,2 og kraft på 0,80, at 232 pasienter per arm kreves. For å utgjøre et lite antall frafall vil totalt 480 fag rekrutteres.

Metoder 232 kvinner per arm vil bli rekruttert som en del av denne prospektive randomiserte kontrollerte studien. Inklusjonskriteriene vil være pasienter med reproduksjonssvikt som gjennomgår IVF/ICSI embryooverføring. Eksklusjonskriteriene vil være (i) kvinner i alderen >42 år; (ii) kvinner hvis endometriehule ikke kan visualiseres tilstrekkelig via UL, slik som store myomer, adenomyose; (iii) BMI>35, og (iv) signifikant uterin retrofleksjon/retroversjon. På tidspunktet for embryooverføring vil pasienter bli tildelt en av to grupper: a) 2DUS-gruppen hvor de vil få embryoet sitt overført under veiledning av 2DUS, eller b) 3DUS-gruppen, hvor de vil få embryoet sitt overført under veiledningen til 3DUS.

Randomisering Pasienter vil bli randomisert inn i 3D- eller 2DUS-gruppene med 1 til 1-forhold ved hjelp av en datagenerert randomiseringsliste med blokker på 10 i forseglede konvolutter som er forhåndsutarbeidet av en upartisk forskningssykepleier, for å sikre lik fordeling av fagoppgaven.

Prosedyre Bruk av 2DUS-veiledning for embryooverføring er universelt standard praksis. Alle ultralydundersøkelser vil bli utført ved bruk av GE Voluson-seriens ultralydmaskiner, med en standard 3D transvaginal sonde (modell RIC5-9-D; 6,6 MHz sentral bildefrekvens). Undersøkelsen med 3DUS vil være identisk med den rutinemessige 2D-undersøkelsen inkludert innhenting av et 3D-volum som tar noen sekunder. 3D-anlegget aktiveres ved å bytte til "3D"-modus. En mobilsektor vises og operatøren identifiserer "interesseområdet". Innsamlingen påbegynnes og transduserkrystallen roterer deretter omtrent 90° i mindre enn 10 sekunder. Bildene vises umiddelbart til operatøren og kan lagres digitalt på harddisken festet til ultralydmaskinen for senere analyse. For å oppnå homogenitet og redusere operatørbias vil hovedsøker (SS) utføre alle 3DUS-undersøkelser.

For å oppnå homogenitet og redusere operatørbias, vil hovedetterforskeren (SS) utføre alle 3DUS-undersøkelser. I 3D-gruppen vil kateterposisjonen bli korrigert i henhold til koronalplanet av livmoren på 3DUS, med sikte på det maksimale implantasjonspotensialet, langs midtlinjen av livmorhulen, som tidligere beskrevet i litteraturen [12]. I 2D-gruppen vil kateterposisjonen styres i lengdeplanet av 2DUS, i henhold til gjeldende klinisk praksis. Pasientene vil bli blindet for hvilken teknikk som brukes under embryooverføringen, men vil bli vist et 2D/3D-bilde av embryoblitsen etter at overføringen er fullført og etter at kateteret er fjernet.

Resultatmål Det primære utfallsmålet vil være den kliniske graviditetsraten, definert som tilstedeværelsen av minst én svangerskapssekk ved 6 ukers svangerskap. De sekundære utfallsmålene vil inkludere implantasjonsrate, flerfoldsgraviditet, spontanabort, ektopisk graviditet og levende fødselsrater. Abort vil bli definert som biokjemisk hvis det ikke er noen amerikanske tegn på graviditet og kliniske hvis det er amerikanske tegn på graviditet. Levende fødsel vil bli betraktet som en baby født levende etter 24 ukers svangerskap.

Databehandling og analyse Forskerne skal sikre konfidensialitet av sensitive data ved å minimere antall personell som håndterer fagdata. Datamaskinens data vil bli kryptert etter behov for å maksimere sikkerheten. Alle papirdokumenter vil bli låst i arkivskap, og kun autorisert personell har tilgang til denne informasjonen.

Databehandling for statistisk analyse vil bli utført ved hjelp av Statistical Packages of Social Sciences for Windows (SPSS, Inc). Data vil bli presentert etter prosent, gjennomsnitt og standardavvik, median og område der det er aktuelt. Sammenligninger mellom grupper vil bli utført ved Student T-test for kontinuerlige variabler, ANOVA for middelverdisammenlikninger, Chi-square/Fishers eksakte test for kategoriske data. Trinnvis logistisk regresjonsanalyse kan utføres som en del av systematisk analyse for primære utfall. P-verdier på <0,05 vil anses som signifikante.

Overvåking og foreløpig analyse Ettersom studien oppfattes som trygg og ikke utgjør noen ytterligere fare, anses ikke en dataovervåkingskomité og foreløpig analyse nødvendig, i samsvar med den nyeste anbefalingen fra Food and Drug Administration (FDA) [15].

Etiske vurderinger US er en trygg og ikke-invasiv undersøkelse. Det er ingen kjente bivirkninger av rutinemessig ultralyd til moren eller embryoet. Ingen ekstra smerte eller ubehag er forbundet med 3DUS versus 2DUS, og tidsforskjellen ved gjennomføring av eksamen er minimal. Søknad om etikkgodkjenning er allerede sendt inn i desember 2014 og avventer endelig godkjenning.

Samtykke Alle forsøkspersoner vil få en detaljert skriftlig forklaring av studien og tilstrekkelig tid til å vurdere deres deltakelse. Et skriftlig samtykkeskjema vil bli signert av pasienten og oppbevart i våre konfidensielle journaler.