Tredimensionell kontra tvådimensionell ultraljudsguided embryoöverföring hos kvinnor som genomgår ART-behandling

INTRODUKTION

Rollen och användningen av 2DUS inom gynekologi är obestridd eftersom den utgör en integrerad del av diagnostisering av patologier i livmodern, rören och äggstockarna. Inom reproduktionsmedicin är det av särskild betydelse eftersom det dessutom är det mest utbredda verktyget som finns tillgängligt för att övervaka endometrietjocklek, follikelstatus och tillväxt, möjliggöra guidad hämtning av oocyter från äggstocken och även guidad överföring av befruktade embryon in i livmodern [1]. Dessa är utan tvekan några av de mest kritiska procedurerna/stegen i ART.

Utvecklingen av 3DUS har medfört något av ett genombrott inom området eftersom nu 3D-volymer av bilder kan förvärvas och analyseras live eller retrospektivt. Ur ett praktiskt perspektiv skiljer sig inte skanningsproceduren från rutinen 2D US och förvärvet av en 3D-volym kräver bara några sekunder. Analys av dessa volymer tillåter rekonstruktion av plan som inte alltid är möjliga med 2DUS (såsom livmoderns 3D-koronala plan). Som ett resultat anses 3DUS nu vara den mest exakta icke-invasiva metoden för att diagnostisera uterina anomalier [2, 3]. Dessutom tillåter 3DUS noggranna volymberäkningar av strukturer som endometrium och folliklar. Dessa nya möjligheter, tillsammans med avancerad mjukvara, möjliggör nu även automatiserade mätningar av dessa variabler, vilket kan förbättra noggrannheten, minska interobservatörsvariabiliteten och öka effektiviteten hos en ART-enhet [4].

Flera publikationer nu i litteraturen stödjer att 3DUS kan spela en stor roll i ART i framtiden [5-8]. Områden som 3D US kan ge ytterligare information är:

• Bedömning av äggstocksblodflöde, follikelvolym och tillväxt [9]
• Bedömning av endometriellt och subendometriellt blodflöde och volym [10, 11]
• Bedömning av exakt kateterplacering under embryoöverföringar [12] Det senare är kanske det område som har undersökts minst hittills, trots att embryoöverföring utan tvekan är det steg som är av högsta vikt under hela ART-processen. Två preliminära studier har visat att 3DUS guidad embryoöverföring signifikant förbättrar kateterplaceringen jämfört med 2DUS [13] och kan tillåta korrigering av upp till 20 % av felplacerade katetrar där 2DUS enbart har använts [14]. Den största serien hittills har visat att genom användning av 3DUS kan placeringen av embryon utföras i den så kallade maximala implantationspotentialpunkten, som är där äggledarnas banor möts i mitten av livmoderhålan, där endometrial tjocklek och blodflöde tros vara störst [12]. Såvitt vi vet har det dock inte funnits någon randomiserad kontrollerad studie (RCT) i litteraturen för att systematiskt testa 3DUS kontra 2DUS guidad embryoöverföring med avseende på graviditetsresultat. Om det bekräftas att 3DUS guidad embryoöverföring ger en högre graviditetsfrekvens än 2DUS guidad embryoöverföring, kommer det att ha betydande inverkan på den dagliga kliniska praktiken av ART-enheter över hela världen.

MÅL OCH HYPOTES

Syfte Att avgöra om 3DUS guidad embryoöverföring rutinmässigt bör ersätta 2DUS guidad embryoöverföring.

Hypoteser 3DUS guidad embryoöverföring ger en högre klinisk graviditetsfrekvens jämfört med 2DUS guidad embryoöverföring

UNDERSÖKNINGSPLAN

Ämnesrekrytering Kvinnor med infertilitet kommer att rekryteras från enheten för assisterad reproduktiv teknologi på avdelningen för obstetrik och gynekologiska, Prince of Wales Hospital. De kommer att få informationsbroschyrer i början av sin behandlingscykel, och vidare rådgivning på dagen för oocythämtning eller på dagen för påbörjande av progesteronbehandling. Detta kommer att ge tillräckligt med tid för att överväga deltagande i prövningen och bekräfta deras samtycke på dagen för embryoöverföring. Utredarna räknar med att över 80 % av försökspersonerna som genomgår embryoöverföring kommer att delta.

Studiedesign En prospektiv enkelblind randomiserad kontrollerad studie.

Inklusionskriterier:

• Kvinnor som genomgår embryoöverföring i antingen färska eller frysta cykler.
• Kvinnor vars livmoderslemhinna kan visualiseras på ett adekvat sätt via amerikanska uteslutningskriterier
• Kvinnor i åldern >42 år
• Kvinnor vars livmoderslemhinna inte kan visualiseras adekvat via UL, såsom:

Stora myom Adenomyos BMI>35 Betydande uterin retroflexion/retroversion

Kraftberäkning Den hittills största publicerade serien med 3DUS guidade embryoöverföringar visar en klinisk graviditetsfrekvens på 37 % för kvinnor med en medelålder på 38 [12]. Vår enhet uppnådde 2013 en klinisk graviditetsfrekvens på 25 % för kvinnor i en liknande åldersgrupp. Om vi ​​antar att 3DUS guidad embryoöverföring kommer att göra det möjligt för vår enhet att öka den kliniska graviditetsfrekvensen från 25 % till 37 % (en ökning med 12 %), indikerar en kraftberäkning med alfa på 0,05, beta på 0,2 och styrka på 0,80 att 232 patienter per arm krävs. För att ta hänsyn till ett mindre antal avhopp kommer totalt 480 ämnen att rekryteras.

Metoder 232 kvinnor per arm kommer att rekryteras som en del av denna prospektiva randomiserade kontrollerade studie. Inklusionskriterierna kommer att vara patienter med reproduktionssvikt som genomgår IVF/ICSI embryoöverföring. Uteslutningskriterierna kommer att vara (i) kvinnor i åldern >42 år; (ii) kvinnor vars livmoderslemhinna inte kan visualiseras adekvat via UL, såsom stora myom, adenomyos; (iii) BMI>35, och (iv) signifikant uterin retroflexion/retroversion. Vid tidpunkten för embryoöverföring kommer patienter att tilldelas någon av två grupper: a) 2DUS-gruppen där de kommer att få sitt embryo överfört under ledning av 2DUS, eller b) 3DUS-gruppen, där de kommer att få sitt embryo överfört under vägledningen från 3DUS.

Randomisering Patienter kommer att randomiseras till 3D- eller 2DUS-grupperna med ett 1 till 1-förhållande med hjälp av en datorgenererad randomiseringslista med block om 10 i förseglade kuvert förberedda av en opartisk forskningssköterska, för att säkerställa en jämn fördelning av ämnesuppgifterna.

Procedur Användningen av 2DUS-vägledning för embryoöverföring är allmänt standardpraxis. Alla ultraljudsundersökningar kommer att utföras med GE Voluson-seriens ultraljudsmaskiner, med en standard 3D transvaginal sond (modell RIC5-9-D; 6,6 MHz central bildfrekvens). Undersökningen med 3DUS kommer att vara identisk med den rutinmässiga 2D-undersökningen inklusive ett förvärv av en 3D-volym som tar några sekunder. 3D-anläggningen aktiveras genom att växla till "3D"-läge. En mobilsektor visas och operatören identifierar "intresseregionen". Upptagningen påbörjas sedan och omvandlarkristallen roterar sedan cirka 90° under mindre än 10 sekunder. Bilderna visas omedelbart för operatören och kan lagras digitalt på hårddisken som är ansluten till ultraljudsmaskinen för efterföljande analys. I syfte att uppnå homogenitet och för att minska operatörsbias kommer huvudsökanden (SS) att utföra alla 3DUS-undersökningar.

I syfte att uppnå homogenitet och för att minska operatörsbias kommer huvudutredaren (SS) att utföra alla 3DUS-undersökningar. I 3D-gruppen kommer kateterpositionen att korrigeras enligt den koronala planvyn av livmodern på 3DUS, med sikte på den maximala implantationspotentialpunkten, längs livmoderhålans mittlinje, som tidigare beskrivits i litteraturen [12]. I 2D-gruppen kommer kateterpositionen att styras i det längsgående planet av 2DUS, enligt nuvarande klinisk praxis. Patienterna kommer att bli blinda för vilken teknik som används under embryoöverföringen, men kommer att visas en 2D/3D-bild av embryoblixten efter att överföringen är klar och efter att katetern har tagits bort.

Resultatmått Det primära utfallsmåttet kommer att vara den kliniska graviditetsfrekvensen, definierad som närvaron av minst en graviditetspåse vid 6 veckors graviditet. De sekundära utfallsmåtten kommer att inkludera implantationsfrekvens, flerbördsgraviditet, missfall, utomkvedshavandeskap och levande födelsetal. Missfall kommer att definieras som biokemiskt om det inte finns några amerikanska tecken på graviditet och kliniska om det finns amerikanska tecken på graviditet. Levande födsel kommer att betraktas som ett barn som föds levande efter 24 veckors graviditet.

Databehandling och analys Forskarna kommer att säkerställa sekretessen för känsliga uppgifter genom att minimera antalet personal som hanterar ämnesdata. Datordata kommer att krypteras efter behov för att maximera säkerheten. Alla pappersdokument kommer att låsas in i arkivskåp, och endast behörig personal har tillgång till denna information.

Databearbetning för statistisk analys kommer att utföras med hjälp av Statistical Packages of Social Sciences for Windows (SPSS, Inc). Data kommer att presenteras i procent, medelvärde och standardavvikelse, median och intervall där så är lämpligt. Jämförelser mellan grupper kommer att utföras med Student T-test för kontinuerliga variabler, ANOVA för medelvärdesjämförelser, Chi-square/Fishers exakta test för kategoriska data. Stegvis logistisk regressionsanalys kan utföras som en del av systematisk analys för primära resultat. P-värden på <0,05 kommer att anses vara signifikanta.

Övervakning och interimsanalys Eftersom studien uppfattas som säker och inte utgör någon ytterligare fara, anses inte en dataövervakningskommitté och interimsanalys vara nödvändiga, i enlighet med den senaste rekommendationen från Food and Drug Administration (FDA) [15].

Etiska överväganden UL är en säker och icke-invasiv undersökning. Det finns inga kända biverkningar av rutinmässigt ultraljud på modern eller embryot. Ingen extra smärta eller obehag är förknippad med 3DUS kontra 2DUS och tidsskillnaden vid utförandet av undersökningen är minimal. Ansökan om etikgodkännande har redan lämnats in i december 2014 och väntar på slutligt godkännande.

Samtycke Alla försökspersoner kommer att ges en detaljerad skriftlig förklaring av studien och tillräckligt med tid för att överväga sitt deltagande. Ett skriftligt samtyckesformulär kommer att undertecknas av patienten och bevaras i våra konfidentiella register.