Dreidimensionaler versus zweidimensionaler ultraschallgesteuerter Embryotransfer bei Frauen, die sich einer ART-Behandlung unterziehen

EINFÜHRUNG

Die Rolle und Verwendung von 2DUS in der Gynäkologie ist unbestritten, da es einen integralen Bestandteil bei der Diagnose von Pathologien der Gebärmutter, Eileiter und Eierstöcke darstellt. In der Reproduktionsmedizin ist es von besonderer Bedeutung, da es außerdem das am weitesten verbreitete verfügbare Instrument zur Überwachung der Endometriumdicke, des Follikelstatus und des Wachstums ist, eine gesteuerte Entnahme von Eizellen aus dem Eierstock und auch einen gesteuerten Transfer befruchteter Embryonen in die Gebärmutter ermöglicht [1]. Dies sind zweifellos einige der kritischsten Verfahren/Schritte der ART.

Die Entwicklung von 3DUS hat einen gewissen Durchbruch auf diesem Gebiet gebracht, da jetzt 3D-Bildvolumina erfasst und live oder retrospektiv analysiert werden können. Aus praktischer Sicht unterscheidet sich der Scanvorgang nicht vom routinemäßigen 2D-US und die Aufnahme eines 3D-Volumens dauert nur wenige Sekunden. Die Analyse dieser Volumina ermöglicht die Rekonstruktion von Ebenen, die mit 2DUS nicht immer möglich sind (z. B. die 3D-Coronalebene der Gebärmutter). Daher gilt 3DUS heute als die genaueste nicht-invasive Methode zur Diagnose von Uterusanomalien [2, 3]. Darüber hinaus ermöglicht 3DUS genaue Volumenberechnungen von Strukturen wie Endometrium und Follikeln. Diese neuen Möglichkeiten ermöglichen in Verbindung mit fortschrittlicher Software nun auch automatisierte Messungen dieser Variablen, was die Genauigkeit verbessern, die Variabilität zwischen Beobachtern verringern und die Effizienz einer ART-Einheit steigern kann [4].

Mehrere Veröffentlichungen in der Literatur belegen, dass 3DUS in Zukunft eine wichtige Rolle in der ART spielen könnte [5-8]. Bereiche, in denen 3D US möglicherweise zusätzliche Informationen bereitstellt, sind:

• Beurteilung der Durchblutung der Eierstöcke, des Follikelvolumens und des Wachstums [9]
• Beurteilung des endometrialen und subendometrialen Blutflusses und -volumens [10, 11]
• Beurteilung der präzisen Katheterplatzierung beim Embryotransfer [12] Letzteres ist möglicherweise der Bereich, der bisher am wenigsten untersucht wurde, obwohl der Embryotransfer wohl der Schritt mit der höchsten Bedeutung im gesamten ART-Prozess ist. Zwei vorläufige Studien haben gezeigt, dass der 3DUS-geführte Embryotransfer die Katheterplatzierung im Vergleich zu 2DUS deutlich verbessert [13] und eine Korrektur von bis zu 20 % der falsch positionierten Katheter ermöglichen kann, wenn 2DUS allein verwendet wurde [14]. Die bisher größte Serie hat gezeigt, dass mit 3DUS die Platzierung von Embryonen am sogenannten Punkt des maximalen Implantationspotenzials erfolgen kann, d Es wird angenommen, dass die Dicke des Endometriums und die Durchblutung am größten sind [12]. Allerdings gibt es unseres Wissens nach keine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) in der Literatur, die den 3DUS-gesteuerten Embryotransfer im Vergleich zum 2DUS-geführten Embryotransfer im Hinblick auf den Schwangerschaftsausgang systematisch testet. Wenn bestätigt wird, dass der 3DUS-gesteuerte Embryotransfer zu einer höheren Schwangerschaftsrate führt als der 2DUS-gesteuerte Embryotransfer, wird dies erhebliche Auswirkungen auf die tägliche klinische Praxis von ART-Abteilungen weltweit haben.

ZIELE UND HYPOTHESEN

Ziele Es soll festgestellt werden, ob der 3DUS-gesteuerte Embryotransfer den 2DUS-gesteuerten Embryotransfer routinemäßig ersetzen sollte.

Hypothesen: Der 3DUS-gesteuerte Embryotransfer führt zu einer höheren klinischen Schwangerschaftsrate im Vergleich zum 2DUS-gesteuerten Embryotransfer

UNTERSUCHUNGSPLAN

Rekrutierung von Probanden: Frauen mit Unfruchtbarkeit werden aus der Abteilung für assistierte Reproduktionstechnologie der Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie des Prince of Wales Hospital rekrutiert. Sie erhalten zu Beginn ihres Behandlungszyklus Informationsbroschüren und werden am Tag der Eizellentnahme oder am Tag des Beginns der Progesterontherapie weiter beraten. Dies gibt ausreichend Zeit, um über die Teilnahme an der Studie nachzudenken und am Tag des Embryotransfers ihre Zustimmung zu bestätigen. Die Forscher gehen davon aus, dass über 80 % der Probanden, die sich einem Embryotransfer unterziehen, teilnehmen werden.

Studiendesign Eine prospektive, einfach verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie.

Einschlusskriterien:

• Frauen, die sich einem Embryotransfer im Frisch- oder Tiefkühlzyklus unterziehen.
• Frauen, deren Endometriumhöhle anhand der US-Ausschlusskriterien angemessen dargestellt werden kann
• Frauen im Alter >42 Jahre
• Frauen, deren Gebärmutterschleimhaut mittels Ultraschall nicht ausreichend dargestellt werden kann, wie zum Beispiel:

Große Myome, Adenomyose, BMI > 35, deutliche Uterus-Retroflexion/Retroversion

Leistungsberechnung Die bisher größte veröffentlichte Serie mit 3DUS-gesteuerten Embryotransfers zeigt eine klinische Schwangerschaftsrate von 37 % bei Frauen mit einem Durchschnittsalter von 38 Jahren [12]. Unsere Abteilung erreichte 2013 eine klinische Schwangerschaftsrate von 25 % bei Frauen in einer ähnlichen Altersgruppe. Unter der Annahme, dass der 3DUS-geführte Embryotransfer es unserer Abteilung ermöglichen wird, die klinische Schwangerschaftsrate von 25 % auf 37 % (ein Anstieg um 12 %) zu erhöhen, ergibt eine Leistungsberechnung mit Alpha von 0,05, Beta von 0,2 und einer Trennschärfe von 0,80, dass 232 Patientinnen pro Arm sind erforderlich. Um eine kleine Anzahl von Studienabbrechern zu berücksichtigen, werden insgesamt 480 Probanden rekrutiert.

Methoden: Im Rahmen dieser prospektiven randomisierten kontrollierten Studie werden 232 Frauen pro Arm rekrutiert. Die Einschlusskriterien sind Patienten mit Fortpflanzungsversagen, die sich einem IVF/ICSI-Embryotransfer unterziehen. Die Ausschlusskriterien sind (i) Frauen im Alter von > 42 Jahren; (ii) Frauen, deren Gebärmutterschleimhaut mittels Ultraschall nicht ausreichend dargestellt werden kann, beispielsweise bei großen Myomen oder Adenomyose; (iii) BMI > 35 und (iv) signifikante Uterus-Retroflexion/Retroversion. Zum Zeitpunkt des Embryotransfers werden die Patienten einer von zwei Gruppen zugeordnet: a) der 2DUS-Gruppe, in der sie ihren Embryo unter Anleitung von 2DUS übertragen lassen, oder b) der 3DUS-Gruppe, in der sie ihren Embryo unter Anleitung übertragen lassen die Führung von 3DUS.

Randomisierung: Die Patienten werden im Verhältnis 1 zu 1 in die 3D- oder 2DUS-Gruppe randomisiert. Dabei wird eine computergenerierte Randomisierungsliste mit 10er-Blöcken in versiegelten Umschlägen verwendet, die von einer unparteiischen Forschungskrankenschwester vorbereitet wurden, um eine gleichmäßige Verteilung der Themenzuweisung sicherzustellen.

Verfahren Die Verwendung der 2DUS-Anleitung für den Embryotransfer ist allgemein gängige Praxis. Alle Ultraschalluntersuchungen werden mit Ultraschallgeräten der GE Voluson-Serie mit einer standardmäßigen 3D-Transvaginalsonde (Modell RIC5-9-D; 6,6 MHz zentrale Bildfrequenz) durchgeführt. Die Untersuchung mit 3DUS ist identisch mit der routinemäßigen 2D-Untersuchung, einschließlich der Erfassung eines 3D-Volumens, die einige Sekunden dauert. Durch den Wechsel in den „3D“-Modus wird die 3D-Funktion aktiviert. Ein Mobilfunksektor erscheint und der Betreiber identifiziert den „Interessenbereich“. Anschließend wird mit der Erfassung begonnen und der Wandlerkristall dreht sich dann für weniger als 10 Sekunden um etwa 90°. Die Bilder werden dem Bediener sofort angezeigt und können zur späteren Analyse digital auf der Festplatte des Ultraschallgeräts gespeichert werden. Aus Gründen der Homogenität und zur Reduzierung der Voreingenommenheit des Betreibers führt der Hauptantragsteller (SS) alle 3DUS-Prüfungen durch.

Aus Gründen der Homogenität und zur Reduzierung der Voreingenommenheit des Bedieners führt der Hauptprüfer (SS) alle 3DUS-Untersuchungen durch. In der 3D-Gruppe wird die Katheterposition entsprechend der Koronalebenenansicht der Gebärmutter auf 3DUS korrigiert, wobei der Punkt mit dem maximalen Implantationspotenzial entlang der Mittellinie der Gebärmutterhöhle angestrebt wird, wie zuvor in der Literatur beschrieben [12]. In der 2D-Gruppe wird die Katheterposition entsprechend der aktuellen klinischen Praxis in der Längsebene durch 2DUS gesteuert. Den Patienten ist nicht bekannt, welche Technik während des Embryotransfers verwendet wird. Nach Abschluss des Transfers und nach Entfernung des Katheters wird ihnen jedoch ein 2D-/3D-Bild des Embryoblitzes gezeigt.

Ergebnismaße Das primäre Ergebnismaß wird die klinische Schwangerschaftsrate sein, definiert als das Vorhandensein von mindestens einem Fruchtsack in der 6. Schwangerschaftswoche. Zu den sekundären Ergebnismaßen gehören die Implantationsrate, Mehrlingsschwangerschaften, Fehlgeburten, Eileiterschwangerschaften und Lebendgeburtenraten. Eine Fehlgeburt wird als biochemisch definiert, wenn in den USA keine Hinweise auf eine Schwangerschaft vorliegen, und als klinisch, wenn in den USA Hinweise auf eine Schwangerschaft vorliegen. Eine Lebendgeburt gilt als Lebendgeburt nach der 24. Schwangerschaftswoche.

Datenverarbeitung und -analyse Die Forscher werden die Vertraulichkeit sensibler Daten sicherstellen, indem sie die Anzahl der Mitarbeiter minimieren, die die Daten der Probanden verarbeiten. Die Computerdaten werden nach Bedarf verschlüsselt, um die Sicherheit zu maximieren. Alle Papierdokumente werden in Aktenschränken verschlossen und nur autorisiertes Personal hat Zugriff auf diese Informationen.

Die Datenverarbeitung zur statistischen Analyse erfolgt mit den Statistical Packages von Social Sciences für Windows (SPSS, Inc). Die Daten werden gegebenenfalls in Prozent, Mittelwert und Standardabweichung, Median und Bereich dargestellt. Vergleiche zwischen Gruppen werden mittels Student-T-Test für kontinuierliche Variablen, ANOVA für Mittelwertvergleiche und Chi-Quadrat-/Fisher-Exakttest für kategoriale Daten durchgeführt. Eine schrittweise logistische Regressionsanalyse kann als Teil einer systematischen Analyse für primäre Ergebnisse durchgeführt werden. P-Werte von <0,05 werden als signifikant angesehen.

Überwachung und Zwischenanalyse Da die Studie als sicher gilt und keine zusätzliche Gefahr darstellt, werden ein Datenüberwachungsausschuss und eine Zwischenanalyse gemäß der aktuellsten Empfehlung der Food and Drug Administration (FDA) nicht als notwendig erachtet [15].

Ethische Überlegungen US ist eine sichere und nicht-invasive Untersuchung. Es sind keine nachteiligen Auswirkungen der routinemäßigen Ultraschalluntersuchung auf die Mutter oder den Embryo bekannt. Mit dem 3DUS im Vergleich zum 2DUS sind keine zusätzlichen Schmerzen oder Beschwerden verbunden und der Zeitunterschied bei der Durchführung der Untersuchung ist minimal. Der Antrag auf Ethikgenehmigung wurde bereits im Dezember 2014 eingereicht und wartet auf die endgültige Genehmigung.

Einwilligung: Alle Probanden erhalten eine ausführliche schriftliche Erläuterung der Studie und ausreichend Zeit, über ihre Teilnahme nachzudenken. Eine schriftliche Einverständniserklärung wird vom Patienten unterzeichnet und in unseren vertraulichen Unterlagen aufbewahrt.