Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky RM-493 podávaného zdravým, obézním, nediabetickým dobrovolníkům

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost poskytnout dobrovolný písemný informovaný souhlas s pochopením všech aspektů protokolu před jakýmikoli postupy studie.
• Zdraví obézní dobrovolníci a dobrovolníci ve věku 18 až 55 let včetně. Heterozygotní jedinci mohou být ve věku 18 až 65 let včetně.
• V dobrém celkovém zdravotním stavu, bez významné anamnézy, nálezů fyzikálního vyšetření nebo klinických laboratorních abnormalit.
• Index tělesné hmotnosti 30-40 kg/m2 včetně. Heterozygotní jedinci mohou mít širší rozsah BMI; být způsobilými heterozygotními subjekty mohou mít BMI 27-55 kg/m2 včetně.
• Stabilní tělesná hmotnost během předchozích 6 měsíců na základě úsudku zkoušejícího.
• Krevní tlak <140/90 mmHg při screeningu a D-1. Měření lze opakovat do 24 hodin na základě úsudku zkoušejícího.
• Samice nesmí být březí a musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru při screeningové návštěvě a v den -1.
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s abstinencí nebo jinak používat jakékoli dvě z následujících lékařsky přijatelných forem antikoncepce od období screeningu až po závěrečnou návštěvu studie: hormonální, kondom se spermicidním želé, bránice nebo cervikální čepice se spermicidním želé nebo IUD. Hormonální antikoncepce musí být zahájena nejméně 3 měsíce před screeningem. Žena, jejíž partner podstoupil vasektomii, musí souhlasit s použitím jedné další formy lékařsky přijatelné antikoncepce. Subjekty musí souhlasit s praktikováním výše uvedených metod kontroly porodnosti po dobu 30 dnů od poslední návštěvy jako bezpečnostní opatření.
• Ženy, které nemohou otěhotnět, definované jako chirurgicky sterilní (stav po hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo bilaterální tubární ligaci) nebo postmenopauzální po dobu nejméně 12 měsíců (a potvrzené screeningem hladiny FSH v postmenopauzálním rozmezí), ano během studie nevyžadují antikoncepci.
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním dvou lékařsky přijatelných forem antikoncepce, jak je popsáno výše, přičemž jednou ze dvou forem je kondom se spermicidem, a to od období screeningu až po návštěvu závěrečné studie. Muži s partnerkami ve fertilním věku, kteří jsou sami chirurgicky sterilní (stav po vasektomii), musí souhlasit s používáním kondomů se spermicidem po stejnou dobu. Muži musí souhlasit s praktikováním výše uvedených metod kontroly porodnosti po dobu 30 dnů od poslední návštěvy jako bezpečnostní opatření.

Kritéria vyloučení:

• Glykémie nalačno >126 mg/dl při screeningu. Heterozygotní jedinci budou vyloučeni pro glykémii nalačno >140 mg/dl.
• Klidová srdeční frekvence <45 tepů za minutu nebo >90 tepů za minutu při screeningu.
• Abnormální hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) nebo tyroxinu (T4) při screeningu.
• Zvýšená ALT nebo sérový kreatinin při screeningu nebo jakékoli klinicky významné abnormality při screeningových laboratorních testech, jak určil zkoušející.
• Anamnéza lékařsky léčeného diabetu nebo léčené či lékařsky diagnostikované hypertenze. Heterozygotní jedinci, kteří mají diagnostikovanou hypertenzi a jsou dobře kontrolováni léčbou (viz Vylučovací kritéria 20 níže), jsou způsobilí. .
• Přítomnost kožní léze podezřelé z malignity, pokud nebyla vyříznuta před 1. dnem.
• Anamnéza malignity kromě léčeného karcinomu děložního hrdla in situ v posledních 5 letech.
• Aktivní nebo v anamnéze jakýkoli klinicky významný zdravotní stav včetně ledvin, jater, plic, gastrointestinálního traktu, kardiovaskulárního systému, urogenitálního systému, endokrinního, imunologického, metabolického, neurologického, psychiatrického nebo hematologického onemocnění, na základě posouzení zkoušejícího.
• Akutní onemocnění nebo onemocnění v anamnéze, které by podle názoru zkoušejícího mohlo představovat hrozbu nebo újmu pro subjekt nebo nejasnou interpretaci výsledků laboratorních testů nebo interpretaci dat studie.
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B, pozitivní protilátky proti hepatitidě C nebo pozitivní test na HIV při screeningu nebo anamnéza pozitivních testů (např. jaterní biopsie, sérologie) svědčící pro akutní nebo chronickou hepatitidu.
• Abnormální 12svodový elektrokardiogram (EKG) při screeningu nebo před podáním dávky (den -1 nebo den 1), s výjimkou malých odchylek, které zkoušející nepovažuje za klinicky významné.
• Obdrželi jakékoli experimentální léky nebo zařízení během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před dávkováním.
• Průběžná účast v předchozí klinické studii v době screeningu.
• Darování krve do 60 dnů před screeningem nebo záměr darovat do 60 dnů po závěrečné návštěvě studie.
• Hospitalizace kvůli velkému chirurgickému zákroku včetně, ale bez omezení na břišní, hrudní nebo kardiovaskulární chirurgii během posledních 3 měsíců před screeningem, nebo kvůli klinicky významnému nechirurgickému onemocnění, na základě úsudku zkoušejícího, během posledních 3 měsíců.
• Plánovaná plánovaná operace do 30 dnů od závěrečné studijní návštěvy.
• Špatný žilní přístup nebo neschopnost snášet venepunkci.
• Anamnéza významné přecitlivělosti na léky nebo anafylaxe.
• Anamnéza přecitlivělosti na proteiny (např. alergie).
• Pravidelné užívání léků na předpis. Poslední použití jakéhokoli léku na předpis musí být delší než 5 poločasů pro konkrétní lék nebo alespoň 14 dní před přijetím (den -1), podle toho, co je delší. Hormonální antikoncepce je povolena ženám.

Heterozygotní kohorty: Pravidelné užívání léků na předpis není povoleno s následujícími výjimkami:

• Antihypertenziva (<3 léky ve stabilní dávce po dobu ≥ 30 dnů);
• Statiny (dávka musí být ≤ polovina maximální dávky; musí být na stabilní dávce ≥ 3 měsíce);
• Fibráty (musí být na stabilní dávce ≥ 3 měsíce);
• niacin (musí být ve stabilní dávce po dobu ≥ 3 měsíců);
• Tyroxin (stabilní dávka po dobu ≥ 30 dnů); Poslední užití jakéhokoli jiného léku na předpis bude muset splňovat kritéria pro všechny ostatní kohorty, jak je uvedeno výše.

Použití léků na předpis, které nejsou uvedeny výše, může být povoleno podle uvážení zkoušejícího po konzultaci s Rhythm.

• Použití volně prodejného léku a rostlinných látek během studie (prostřednictvím závěrečné studijní návštěvy). Poslední dávka jakéhokoli volně prodejného léku musí být užita delší než 5 poločasů tohoto léku před podáním studovaného léku.
• Neschopnost zúčastnit se všech studijních návštěv nebo splnit požadavky protokolu včetně hladovění a omezení příjmu alkoholu, kofeinu, nikotinu a souběžného příjmu léků.
• Významná historie zneužívání drog/rozpouštědel během 5 let od screeningu nebo pozitivní test na zneužívání drog při screeningu nebo v den -1.
• Pozitivní alkohol (dechový test) nebo nikotinový screening při screeningové návštěvě nebo 1. den (pozitivní nikotinový screening se nevztahuje na heterozygotní kohortu).
• Anamnéza zneužívání alkoholu (definovaného jako průměrný příjem tří nebo více jednotek alkoholu denně) během 5 let od screeningové návštěvy.
• Anamnéza užívání tabáku nebo tabákových výrobků, pokud abstinent po dobu alespoň jednoho roku před screeningovou návštěvou. Toto kritérium se nevztahuje na heterozygotní subjekty.
• Dříve randomizováno a dávkováno v této studii. Toto kritérium se nevztahuje na heterozygotní subjekty.
• Jakýkoli jiný důvod, který by podle názoru zkoušejícího zmařil řádné hodnocení studie.