Estudo para avaliar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica do RM-493 administrado a voluntários saudáveis, obesos e não diabéticos

Critério de inclusão:

• Capaz de fornecer consentimento informado voluntário e por escrito com compreensão de todos os aspectos do protocolo, antes de qualquer procedimento do estudo.
• Voluntários obesos saudáveis ​​de ambos os sexos com idade entre 18 e 55 anos, inclusive. Indivíduos heterozigotos podem ter de 18 a 65 anos inclusive.
• Em bom estado geral de saúde, sem histórico médico significativo, achados de exame físico ou anormalidades clínicas laboratoriais.
• Índice de Massa Corporal de 30-40 kg/m2, inclusive. Indivíduos heterozigotos podem ter uma faixa de IMC mais ampla; para serem elegíveis, indivíduos heterozigotos podem ter um IMC de 27 -55 kg/m2, inclusive.
• Peso corporal estável durante os últimos 6 meses, com base no julgamento do Investigador.
• Pressão arterial <140/90 mmHg na Triagem e D-1. A medição pode ser repetida dentro de 24 horas, com base no julgamento do Investigador.
• As fêmeas não devem estar grávidas e devem ter um resultado negativo no teste de gravidez no soro na visita de triagem e no dia -1.
• As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em ser abstinentes ou então usar quaisquer duas das seguintes formas medicamente aceitáveis ​​de contracepção desde o Período de Triagem até a Visita Final do Estudo: hormonal, preservativo com geléia espermicida, diafragma ou capuz cervical com geléia espermicida ou DIU. A contracepção hormonal deve ter começado pelo menos 3 meses antes da triagem. Uma mulher cujo parceiro masculino fez uma vasectomia deve concordar em usar uma forma adicional de contracepção medicamente aceitável. Os indivíduos devem concordar em praticar os métodos de controle de natalidade acima por 30 dias a partir da última visita como precaução de segurança.
• Mulheres sem potencial para engravidar, definidas como cirurgicamente estéreis (status pós-histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura bilateral) ou pós-menopausa por pelo menos 12 meses (e confirmada com um nível de FSH de triagem na faixa pós-menopausa), não não requerem contracepção durante o estudo.
• Os homens com parceiras em idade fértil devem concordar em usar duas formas de contracepção clinicamente aceitáveis, conforme descrito acima, sendo uma das duas formas preservativo com espermicida, desde o período de triagem até a visita final do estudo. Homens com parceiras em idade fértil que sejam cirurgicamente estéreis (status pós vasectomia) devem concordar em usar preservativos com espermicida durante o mesmo período de tempo. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em praticar os métodos de controle de natalidade acima por 30 dias a partir da última visita como precaução de segurança.

Critério de exclusão:

• Glicemia em jejum >126 mg/dL na triagem. Indivíduos heterozigotos serão excluídos por glicemia de jejum >140 mg/dL.
• Frequência cardíaca em repouso <45 bpm ou >90 bpm na triagem.
• Níveis anormais de hormônio estimulante da tireoide (TSH) ou tiroxina (T4) na triagem.
• ALT elevada ou creatinina sérica na triagem ou qualquer anormalidade clinicamente significativa nos testes laboratoriais de triagem, conforme determinado pelo investigador.
• História de diabetes tratada com medicamentos ou de hipertensão tratada ou diagnosticada com medicamentos. Indivíduos heterozigotos que têm hipertensão diagnosticada e estão bem controlados no tratamento (Consulte os Critérios de Exclusão 20 abaixo) são elegíveis. .
• Presença de lesão cutânea suspeita de malignidade, a menos que extirpada antes do 1º dia.
• História de malignidade, exceto para carcinoma cervical in situ tratado nos últimos 5 anos.
• Ativo ou histórico de qualquer condição médica clinicamente significativa, incluindo doença renal, hepática, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, geniturinária, endócrina, imunológica, metabólica, neurológica, psiquiátrica ou hematológica, com base no julgamento do investigador.
• Doença aguda ou histórico de doença que, na opinião do investigador, pode representar uma ameaça ou dano ao sujeito ou obscurecer a interpretação dos resultados dos testes laboratoriais ou a interpretação dos dados do estudo.
• Antígeno de superfície de hepatite B positivo, anticorpo de hepatite C positivo ou teste de HIV positivo na triagem ou histórico de teste positivo (p. biópsia hepática, sorologia) sugerindo hepatite aguda ou crônica.
• Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações anormal na triagem ou pré-dose (Dia -1 ou Dia 1), exceto pequenos desvios considerados sem importância clínica pelo Investigador.
• Recebeu quaisquer drogas ou dispositivos experimentais dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da dosagem.
• Participação contínua em um estudo clínico anterior no momento da triagem.
• Doação de sangue dentro de 60 dias antes da triagem ou intenção de doar dentro de 60 dias após a visita final do estudo.
• Hospitalização para cirurgia de grande porte, incluindo, entre outros, cirurgia abdominal, torácica ou cardiovascular nos últimos 3 meses antes da triagem, ou para uma doença não cirúrgica clinicamente significativa, com base no julgamento do investigador, nos últimos 3 meses.
• Cirurgia eletiva planejada dentro de 30 dias da Visita Final do Estudo.
• Acesso venoso deficiente ou incapacidade de tolerar punção venosa.
• História de hipersensibilidade significativa a drogas ou anafilaxia.
• História de hipersensibilidade a proteínas (por exemplo, injeções de alergia).
• Uso regular de medicamentos prescritos. O último uso de qualquer medicamento prescrito deve ter sido superior a 5 meias-vidas para o medicamento específico ou pelo menos 14 dias antes da admissão (Dia -1), o que for mais longo. A contracepção hormonal é permitida para mulheres.

Coortes heterozigóticas: O uso regular de medicamentos prescritos não é permitido, com as seguintes exceções:

• Anti-hipertensivos (<3 medicamentos em dose estável por ≥ 30 dias);
• Estatinas (a dose deve ser ≤ metade da dose máxima; deve estar em dose estável ≥3 meses);
• Fibratos (deve estar em dose estável por ≥3 meses);
• Niacina (deve estar em dose estável por ≥3 meses);
• Tiroxina (dose estável por ≥ 30 dias); O último uso de qualquer outro medicamento prescrito deverá seguir os critérios para todas as outras coortes, conforme descrito acima.

O uso de medicamentos prescritos não listados acima pode ser permitido a critério do Investigador mediante consulta à Rhythm.

• Uso de um medicamento sem receita médica e substâncias à base de plantas durante o estudo (através da Visita Final do Estudo). A última dose de qualquer medicamento sem receita deve ter sido tomada com mais de 5 meias-vidas para esse medicamento antes de receber o medicamento do estudo.
• Incapacidade de comparecer a todas as visitas do estudo ou de cumprir os requisitos do protocolo, incluindo jejum e restrições de álcool, cafeína, nicotina e ingestão concomitante de medicamentos.
• Uma história significativa de abuso de drogas/solventes dentro de 5 anos após a triagem ou um teste positivo para teste de drogas de abuso na triagem ou no Dia -1.
• Álcool positivo (teste respiratório) ou triagem de nicotina na visita de triagem ou no dia 1 (a triagem de nicotina positiva não se aplica à coorte heterozigótica).
• Histórico de abuso de álcool (definido como ingestão média de três ou mais unidades de álcool por dia) dentro de 5 anos da visita de triagem.
• Histórico de uso de tabaco ou produtos derivados do tabaco, exceto abstinência por pelo menos um ano antes da visita de triagem. Este critério não se aplica a indivíduos heterozigotos.
• Anteriormente randomizado e dosado neste estudo. Este critério não se aplica a indivíduos heterozigotos.
• Qualquer outro motivo que, na opinião do investigador, confunda a avaliação adequada do estudo.