Étude pour évaluer l'innocuité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique du RM-493 administré à des volontaires sains, obèses et non diabétiques

Critère d'intégration:

• Capable de fournir un consentement éclairé écrit volontaire avec une compréhension de tous les aspects du protocole, avant toute procédure d'étude.
• Volontaires masculins et féminins obèses en bonne santé âgés de 18 à 55 ans inclus. Les sujets hétérozygotes peuvent être âgés de 18 à 65 ans inclus.
• En bonne santé générale, sans antécédents médicaux significatifs, résultats d'examen physique ou anomalies de laboratoire clinique.
• Indice de masse corporelle de 30-40 kg/m2, inclus. Les sujets hétérozygotes peuvent avoir une plage d'IMC plus large ; pour être éligibles, les sujets hétérozygotes doivent avoir un IMC compris entre 27 et 55 kg/m2 inclus.
• Poids corporel stable au cours des 6 mois précédents, selon le jugement de l'enquêteur.
• Tension artérielle < 140/90 mmHg au dépistage et à J-1. La mesure peut être répétée dans les 24 heures, selon le jugement de l'investigateur.
• Les femmes ne doivent pas être enceintes et doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif lors de la visite de dépistage et du jour -1.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir ou d'utiliser l'une des deux formes de contraception suivantes, médicalement acceptables, de la période de sélection à la visite finale de l'étude : hormonal, préservatif avec gelée spermicide, diaphragme ou cape cervicale avec gelée spermicide, ou DIU. La contraception hormonale doit avoir commencé au moins 3 mois avant le dépistage. Une femme dont le partenaire masculin a subi une vasectomie doit accepter d'utiliser une autre forme de contraception médicalement acceptable. Les sujets doivent accepter de pratiquer les méthodes de contraception ci-dessus pendant 30 jours à compter de la dernière visite par mesure de sécurité.
• Les femmes en âge de procréer, définies comme chirurgicalement stériles (état post-hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou ligature bilatérale des trompes) ou ménopausées depuis au moins 12 mois (et confirmées par un taux de FSH de dépistage dans la plage post-ménopausique), ne pas besoin de contraception pendant l'étude.
• Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception médicalement acceptables, comme décrit ci-dessus, l'une des deux formes étant le préservatif avec spermicide, de la période de sélection à la visite d'étude finale. Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer et eux-mêmes stériles chirurgicalement (état post-vasectomie) doivent accepter d'utiliser des préservatifs avec spermicide pendant la même période. Les sujets masculins doivent accepter de pratiquer les méthodes de contraception ci-dessus pendant 30 jours à compter de la dernière visite par mesure de sécurité.

Critère d'exclusion:

• Glycémie à jeun> 126 mg / dL lors du dépistage. Les sujets hétérozygotes seront exclus pour une glycémie à jeun > 140 mg/dL.
• Fréquence cardiaque au repos <45 bpm ou >90 bpm au moment du dépistage.
• Taux anormaux de thyréostimuline (TSH) ou de thyroxine (T4) lors du dépistage.
• ALT élevée ou créatinine sérique lors du dépistage ou toute anomalie cliniquement significative lors du dépistage des tests de laboratoire tel que déterminé par l'investigateur.
• Antécédents de diabète traité médicalement ou d'hypertension traitée ou diagnostiquée médicalement. Les sujets hétérozygotes qui ont diagnostiqué une hypertension et qui sont bien contrôlés par le traitement (voir les critères d'exclusion 20 ci-dessous) sont éligibles. .
• Présence d'une lésion cutanée suspecte de malignité, sauf si excisée avant le jour 1.
• Antécédents de malignité à l'exception du carcinome cervical in situ traité au cours des 5 dernières années.
• Actif ou antécédents de toute condition médicale cliniquement significative, y compris les maladies rénales, hépatiques, pulmonaires, gastro-intestinales, cardiovasculaires, génito-urinaires, endocriniennes, immunologiques, métaboliques, neurologiques, psychiatriques ou hématologiques, selon le jugement de l'investigateur.
• Maladie aiguë ou antécédents de maladie qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient constituer une menace ou nuire au sujet ou obscurcir l'interprétation des résultats des tests de laboratoire ou l'interprétation des données de l'étude.
• Antigène de surface de l'hépatite B positif, anticorps anti-hépatite C positif ou test VIH positif lors du dépistage ou antécédents de tests positifs (par ex. biopsie hépatique, sérologie) évoquant une hépatite aiguë ou chronique.
• Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations anormal lors du dépistage ou avant l'administration de la dose (jour 1 ou jour 1), à l'exception de déviations mineures jugées sans signification clinique par l'investigateur.
• A reçu des médicaments ou des dispositifs expérimentaux dans les 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'administration.
• Participation continue à une étude clinique antérieure au moment du dépistage.
• Don de sang dans les 60 jours précédant le dépistage ou intention de faire un don dans les 60 jours suivant la visite d'étude finale.
• Hospitalisation pour une chirurgie majeure, y compris, mais sans s'y limiter, une chirurgie abdominale, thoracique ou cardiovasculaire au cours des 3 derniers mois précédant le dépistage, ou pour une maladie non chirurgicale cliniquement significative, selon le jugement de l'investigateur, au cours des 3 derniers mois.
• Chirurgie élective planifiée dans les 30 jours suivant la visite d'étude finale.
• Mauvais accès veineux ou incapacité à tolérer la ponction veineuse.
• Antécédents d'hypersensibilité médicamenteuse importante ou d'anaphylaxie.
• Antécédents d'hypersensibilité aux protéines (par exemple, injections contre les allergies).
• Utilisation régulière de médicaments sur ordonnance. La dernière utilisation de tout médicament sur ordonnance doit avoir été supérieure à 5 demi-vies pour le médicament spécifique ou au moins 14 jours avant l'admission (Jour -1), selon la plus longue des deux. La contraception hormonale est autorisée pour les sujets féminins.

Cohortes hétérozygotes : l'utilisation régulière de médicaments sur ordonnance n'est pas autorisée, sauf dans les cas suivants :

• Antihypertenseurs (<3 médicaments à dose stable pendant ≥ 30 jours) ;
• Statines (la dose doit être ≤ la moitié de la dose maximale ; doit être à une dose stable ≥ 3 mois) ;
• Fibrates (doivent être à dose stable pendant ≥ 3 mois) ;
• Niacine (doit être à dose stable pendant ≥ 3 mois);
• Thyroxine (dose stable pendant ≥ 30 jours) ; La dernière utilisation de tout autre médicament sur ordonnance devra suivre les critères de toutes les autres cohortes, comme indiqué ci-dessus.

L'utilisation de médicaments sur ordonnance non énumérés ci-dessus peut être autorisée à la discrétion de l'enquêteur après consultation avec Rhythm.

• Utilisation d'un médicament sans ordonnance et de substances à base de plantes pendant l'étude (par le biais de la visite d'étude finale). La dernière dose de tout médicament sans ordonnance doit avoir été prise pendant plus de 5 demi-vies pour ce médicament avant de recevoir le médicament à l'étude.
• Incapacité d'assister à toutes les visites d'étude ou de se conformer aux exigences du protocole, y compris le jeûne et les restrictions sur l'alcool, la caféine, la nicotine et la prise concomitante de médicaments.
• Antécédents significatifs d'abus de drogues / solvants dans les 5 ans suivant le dépistage ou test positif pour les drogues d'abus lors du dépistage ou au jour -1.
• Dépistage positif à l'alcool (test respiratoire) ou à la nicotine lors de la visite de dépistage ou du jour 1 (le dépistage positif à la nicotine ne s'applique pas à la cohorte hétérozygote).
• Antécédents d'abus d'alcool (définis comme la consommation moyenne de trois unités d'alcool ou plus par jour) dans les 5 ans suivant la visite de dépistage.
• Antécédents de consommation de tabac ou de produits du tabac à moins d'être abstinent pendant au moins un an avant la visite de dépistage. Ce critère ne s'applique pas aux sujets hétérozygotes.
• Auparavant randomisé et dosé dans cette étude. Ce critère ne s'applique pas aux sujets hétérozygotes.
• Toute autre raison qui, de l'avis de l'investigateur, confondrait une évaluation correcte de l'étude.