Studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van RM-493 toegediend aan gezonde, zwaarlijvige, niet-diabetische vrijwilligers

Inclusiecriteria:

• In staat om vrijwillige, schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven met begrip van alle aspecten van het protocol, voorafgaand aan enige studieprocedures.
• Gezonde zwaarlijvige mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers van 18 tot en met 55 jaar. Heterozygote proefpersonen kunnen 18 tot en met 65 jaar zijn.
• In goede algemene gezondheid, zonder significante medische geschiedenis, bevindingen van lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumafwijkingen.
• Body Mass Index van 30-40 kg/m2, inclusief. Heterozygote proefpersonen kunnen een breder BMI-bereik hebben; om in aanmerking te komen mogen heterozygote proefpersonen een BMI hebben van 27 tot en met 55 kg/m2.
• Stabiel lichaamsgewicht gedurende de afgelopen 6 maanden, op basis van het oordeel van de onderzoeker.
• Bloeddruk <140/90 mmHg bij Screening en D-1. De meting kan binnen 24 uur worden herhaald, op basis van het oordeel van de onderzoeker.
• Vrouwtjes mogen niet zwanger zijn en moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben op het screeningsbezoek en op dag -1.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden of twee van de volgende medisch aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken vanaf de screeningperiode tot en met het laatste onderzoeksbezoek: hormonaal, condoom met zaaddodende gelei, pessarium of pessarium met zaaddodende gelei, of spiraaltje. Hormonale anticonceptie moet minimaal 3 maanden voor de screening zijn gestart. Een vrouw van wie de mannelijke partner een vasectomie heeft ondergaan, moet ermee instemmen om één aanvullende vorm van medisch aanvaardbare anticonceptie te gebruiken. Proefpersonen moeten ermee instemmen om de bovenstaande anticonceptiemethoden gedurende 30 dagen vanaf het laatste bezoek als veiligheidsmaatregel toe te passen.
• Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, gedefinieerd als chirurgisch steriel (status na hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders) of postmenopauzaal gedurende ten minste 12 maanden (en bevestigd met een screening FSH-niveau in het postmenopauzale bereik), doen geen anticonceptie nodig tijdens het onderzoek.
• Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om twee medisch aanvaardbare vormen van anticonceptie te gebruiken, zoals hierboven beschreven, waarbij een van de twee vormen een condoom met zaaddodend middel is, vanaf de screeningperiode tot en met het laatste studiebezoek. Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd die zelf chirurgisch steriel zijn (status na vasectomie) moeten ermee instemmen gedurende dezelfde periode condooms met zaaddodend middel te gebruiken. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om de bovenstaande anticonceptiemethoden gedurende 30 dagen vanaf het laatste bezoek als veiligheidsmaatregel toe te passen.

Uitsluitingscriteria:

• Nuchtere bloedglucose >126 mg/dL bij screening. Heterozygote proefpersonen worden uitgesloten voor een nuchtere bloedglucose >140 mg/dL.
• Hartslag in rust <45 slagen per minuut of >90 slagen per minuut bij screening.
• Abnormale niveaus van schildklierstimulerend hormoon (TSH) of thyroxine (T4) bij screening.
• Verhoogd ALAT of serumcreatinine bij screening of klinisch significante afwijkingen bij screening laboratoriumtests zoals bepaald door de onderzoeker.
• Geschiedenis van medisch behandelde diabetes of van behandelde of medisch gediagnosticeerde hypertensie. Heterozygote proefpersonen bij wie hypertensie is vastgesteld en die tijdens de behandeling goed onder controle zijn (zie uitsluitingscriteria 20 hieronder), komen in aanmerking. .
• Aanwezigheid van een huidlaesie verdacht voor maligniteit, tenzij verwijderd vóór dag 1.
• Geschiedenis van maligniteit behalve behandeld cervicaal carcinoom in situ in de afgelopen 5 jaar.
• Actieve of voorgeschiedenis van een klinisch significante medische aandoening, waaronder nier-, lever-, long-, gastro-intestinale, cardiovasculaire, urogenitale, endocriene, immunologische, metabole, neurologische, psychiatrische of hematologische aandoeningen, op basis van het oordeel van de onderzoeker.
• Acute ziekte of ziektegeschiedenis die naar de mening van de onderzoeker een bedreiging of schade kan vormen voor de proefpersoon of onduidelijke interpretatie van laboratoriumtestresultaten of interpretatie van onderzoeksgegevens.
• Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen, positief hepatitis C-antilichaam of positieve hiv-test bij screening of een voorgeschiedenis van positief testen (bijv. leverbiopsie, serologie) die wijzen op acute of chronische hepatitis.
• Abnormaal 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG) bij screening of pre-dosis (dag -1 of dag 1), behalve kleine afwijkingen die door de onderzoeker als niet klinisch relevant worden beschouwd.
• Alle experimentele medicijnen of apparaten ontvangen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de dosering.
• Doorlopende deelname aan een voorafgaand klinisch onderzoek op het moment van screening.
• Bloeddonatie binnen 60 dagen voorafgaand aan de screening of intentie om te doneren binnen 60 dagen na Final Study Visit.
• Ziekenhuisopname voor een grote operatie, inclusief maar niet beperkt tot abdominale, thoracale of cardiovasculaire chirurgie in de afgelopen 3 maanden voorafgaand aan de screening, of voor een klinisch significante niet-chirurgische ziekte, op basis van het oordeel van de onderzoeker, in de afgelopen 3 maanden.
• Geplande electieve operatie binnen 30 dagen na het laatste studiebezoek.
• Slechte veneuze toegang of onvermogen om venapunctie te tolereren.
• Geschiedenis van significante overgevoeligheid voor geneesmiddelen of anafylaxie.
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor eiwitten (bijv. Allergie-opnamen).
• Regelmatig gebruik van voorgeschreven medicijnen. Het laatste gebruik van elk voorgeschreven medicijn moet langer zijn geweest dan 5 halfwaardetijden voor het specifieke medicijn of ten minste 14 dagen voorafgaand aan opname (dag -1), afhankelijk van wat het langst is. Hormonale anticonceptie is toegestaan ​​voor vrouwelijke proefpersonen.

Heterozygote cohorten: regelmatig gebruik van voorgeschreven medicijnen is niet toegestaan, met de volgende uitzonderingen:

• Antihypertensiva (<3 medicijnen met een stabiele dosis gedurende ≥ 30 dagen);
• Statines (dosis moet ≤ de helft van de maximale dosis zijn; moet op een stabiele dosis ≥3 maanden zijn);
• Fibraten (moet gedurende ≥3 maanden een stabiele dosis hebben);
• Niacine (moet gedurende ≥3 maanden een stabiele dosis hebben);
• Thyroxine (stabiele dosis gedurende ≥ 30 dagen); Het laatste gebruik van een ander voorgeschreven medicijn moet voldoen aan de criteria voor alle andere cohorten, zoals hierboven beschreven.

Het gebruik van voorgeschreven medicijnen die hierboven niet worden vermeld, kan worden toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker na overleg met Rhythm.

• Gebruik van een vrij verkrijgbaar geneesmiddel en kruidensubstanties tijdens het onderzoek (via het laatste studiebezoek). De laatste dosis van een vrij verkrijgbaar geneesmiddel moet langer dan 5 halfwaardetijden voor dat geneesmiddel zijn ingenomen voordat het onderzoeksgeneesmiddel wordt toegediend.
• Onvermogen om alle studiebezoeken bij te wonen of om te voldoen aan protocolvereisten, waaronder vasten en beperkingen op alcohol, cafeïne, nicotine en gelijktijdige medicatie-inname.
• Een significante geschiedenis van drugs-/oplosmiddelmisbruik binnen 5 jaar na screening of een positieve test voor drugsmisbruiktest bij screening of op Dag -1.
• Positieve alcohol- (ademtest) of nicotinescreening bij screeningsbezoek of dag 1 (positieve nicotinescreening is niet van toepassing op heterozygoot cohort).
• Geschiedenis van alcoholmisbruik (gedefinieerd als gemiddelde inname van drie of meer eenheden alcohol per dag) binnen 5 jaar na het screeningsbezoek.
• Geschiedenis van het gebruik van tabak of tabaksproducten, tenzij onthouding gedurende ten minste één jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek. Dit criterium is niet van toepassing op heterozygote proefpersonen.
• Eerder gerandomiseerd en gedoseerd in deze studie. Dit criterium is niet van toepassing op heterozygote proefpersonen.
• Elke andere reden die naar de mening van de onderzoeker de juiste evaluatie van het onderzoek in de weg zou staan.