Studio per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e la farmacodinamica dell'RM-493 somministrato a volontari sani, obesi e non diabetici

Criterio di inclusione:

• In grado di fornire un consenso informato scritto volontario con comprensione di tutti gli aspetti del protocollo, prima di qualsiasi procedura di studio.
• Volontari maschi e femmine obesi sani di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi. I soggetti eterozigoti possono avere dai 18 ai 65 anni compresi.
• In buona salute generale, senza anamnesi clinica significativa, risultati dell'esame obiettivo o anomalie cliniche di laboratorio.
• Indice di massa corporea di 30-40 kg/m2, inclusi. I soggetti eterozigoti possono avere un intervallo di BMI più ampio; per essere idonei i soggetti eterozigoti possono avere un BMI compreso tra 27 e 55 kg/m2 inclusi.
• Peso corporeo stabile durante i 6 mesi precedenti, in base al giudizio dello sperimentatore.
• Pressione sanguigna <140/90 mmHg allo screening e D-1. La misurazione può essere ripetuta entro 24 ore, in base al giudizio dello sperimentatore.
• Le donne non devono essere gravide e devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero alla visita di screening e al giorno -1.
• Le donne in età fertile devono accettare di essere astinenti oppure utilizzare due delle seguenti forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico dal periodo di screening fino alla visita di studio finale: ormonale, preservativo con gelatina spermicida, diaframma o cappuccio cervicale con gelatina spermicida o IUD. La contraccezione ormonale deve essere iniziata almeno 3 mesi prima dello screening. Una donna il cui partner maschio ha subito una vasectomia deve accettare di utilizzare un'ulteriore forma di contraccezione accettabile dal punto di vista medico. I soggetti devono accettare di praticare i suddetti metodi di controllo delle nascite per 30 giorni dalla visita finale come precauzione di sicurezza.
• Le donne in età non fertile, definite chirurgicamente sterili (stato post isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale) o in post-menopausa da almeno 12 mesi (e confermate con uno screening del livello di FSH nell'intervallo post-menopausa), non non richiedere la contraccezione durante lo studio.
• Gli uomini con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione accettabili dal punto di vista medico come descritto sopra, con una delle due forme di preservativo con spermicida, dal periodo di screening fino alla visita di studio finale. I maschi con partner femminili in età fertile che sono essi stessi chirurgicamente sterili (stato post vasectomia) devono accettare di usare preservativi con spermicida per lo stesso periodo di tempo. I soggetti di sesso maschile devono accettare di praticare i suddetti metodi di controllo delle nascite per 30 giorni dalla visita finale come precauzione di sicurezza.

Criteri di esclusione:

• Glicemia a digiuno >126 mg/dL allo screening. I soggetti eterozigoti saranno esclusi per una glicemia a digiuno >140 mg/dL.
• Frequenza cardiaca a riposo <45 bpm o >90 bpm allo screening.
• Livelli anormali di ormone stimolante la tiroide (TSH) o tiroxina (T4) allo screening.
• ALT elevata o creatinina sierica allo screening o qualsiasi anomalia clinicamente significativa nei test di laboratorio di screening come determinato dallo sperimentatore.
• Storia di diabete trattato con farmaci o di ipertensione trattata o diagnosticata con farmaci. Sono ammissibili i soggetti eterozigoti che hanno diagnosticato ipertensione e sono ben controllati durante il trattamento (fare riferimento ai criteri di esclusione 20 di seguito). .
• Presenza di una lesione cutanea sospetta di malignità, a meno che non venga asportata prima del Giorno 1.
• Storia di malignità ad eccezione del carcinoma cervicale trattato in situ negli ultimi 5 anni.
• Attivo o storia di qualsiasi condizione medica clinicamente significativa tra cui malattie renali, epatiche, polmonari, gastrointestinali, cardiovascolari, genitourinarie, endocrine, immunologiche, metaboliche, neurologiche, psichiatriche o ematologiche, in base al giudizio dello sperimentatore.
• Malattia acuta o anamnesi di malattia che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe rappresentare una minaccia o un danno per il soggetto o oscurare l'interpretazione dei risultati dei test di laboratorio o l'interpretazione dei dati dello studio.
• Antigene di superficie dell'epatite B positivo, anticorpo dell'epatite C positivo o test HIV positivo allo screening o una storia di test positivi (ad es. biopsia epatica, sierologia) che suggeriscono epatite acuta o cronica.
• Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni anomalo allo screening o pre-dose (giorno -1 o giorno 1), ad eccezione di deviazioni minori ritenute prive di significato clinico dallo sperimentatore.
• Ricevuto qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della somministrazione.
• Partecipazione continua a uno studio clinico precedente al momento dello screening.
• Donazione di sangue entro 60 giorni prima dello screening o intenzione di donare entro 60 giorni dopo la visita di studio finale.
• Ricovero in ospedale per intervento chirurgico maggiore incluso ma non limitato a chirurgia addominale, toracica o cardiovascolare negli ultimi 3 mesi prima dello screening o per una malattia non chirurgica clinicamente significativa, in base al giudizio dello sperimentatore, negli ultimi 3 mesi.
• Chirurgia elettiva pianificata entro 30 giorni dalla visita di studio finale.
• Scarso accesso venoso o incapacità di tollerare la puntura venosa.
• Storia di significativa ipersensibilità al farmaco o anafilassi.
• Storia di ipersensibilità alle proteine ​​(ad esempio, colpi di allergia).
• Uso di farmaci su prescrizione su base regolare. L'ultimo utilizzo di qualsiasi farmaco prescritto deve essere stato superiore a 5 emivite per il farmaco specifico o almeno 14 giorni prima del ricovero (Giorno -1), a seconda di quale sia il periodo più lungo. La contraccezione ormonale è consentita per i soggetti di sesso femminile.

Coorti eterozigoti: l'uso di farmaci su prescrizione su base regolare non è consentito con le seguenti eccezioni:

• Antiipertensivi (<3 farmaci a dose stabile per ≥ 30 giorni);
• Statine (la dose deve essere ≤ metà della dose massima; deve essere a dose stabile ≥3 mesi);
• Fibrati (devono essere in dose stabile per ≥3 mesi);
• Niacina (deve essere in dose stabile per ≥3 mesi);
• Tiroxina (dose stabile per ≥ 30 giorni); L'ultimo utilizzo di qualsiasi altro farmaco su prescrizione dovrà seguire i criteri per tutte le altre coorti, come indicato sopra.

L'uso di farmaci su prescrizione non elencati sopra può essere consentito a discrezione dello Sperimentatore previa consultazione con Rhythm.

• Uso di un farmaco senza prescrizione medica e di sostanze vegetali durante lo studio (attraverso la visita di studio finale). L'ultima dose di qualsiasi farmaco senza prescrizione medica deve essere stata assunta per più di 5 emivite per quel farmaco prima di ricevere il farmaco oggetto dello studio.
• Incapacità di partecipare a tutte le visite di studio o di rispettare i requisiti del protocollo, incluso il digiuno e le restrizioni sull'assunzione di alcol, caffeina, nicotina e farmaci concomitanti.
• Una storia significativa di abuso di droghe / solventi entro 5 anni dallo screening o un test positivo per il test per droghe d'abuso allo screening o al giorno -1.
• Screening positivo per alcol (test del respiro) o nicotina alla visita di screening o al giorno 1 (lo screening positivo per la nicotina non si applica alla coorte eterozigote).
• Storia di abuso di alcol (definito come assunzione media di tre o più unità di alcol al giorno) entro 5 anni dalla visita di screening.
• Storia del consumo di tabacco o prodotti del tabacco a meno che non sia astinente da almeno un anno prima della visita di screening. Questo criterio non si applica ai soggetti eterozigoti.
• Precedentemente randomizzato e dosato in questo studio. Questo criterio non si applica ai soggetti eterozigoti.
• Qualsiasi altra ragione che, a parere dell'investigatore, confonderebbe la corretta valutazione dello studio.