评估 RM-493 对健康、肥胖、非糖尿病志愿者的安全性、耐受性、药代动力学和药效学的研究

纳入标准：

• 在任何研究程序之前，能够提供自愿的、书面的知情同意书，并理解协议的所有方面。
• 年龄在 18 至 55 岁（含）之间的健康肥胖男性和女性志愿者。 杂合子对象可以是 18 至 65 岁（含）。
• 一般健康状况良好，没有重要的病史、体格检查结果或临床实验室异常。
• 体重指数为 30-40 公斤/平方米，包括在内。 杂合子受试者的 BMI 范围可能更广；符合条件的杂合子受试者的 BMI 可能为 27 -55 kg/m2（含）。
• 根据研究者的判断，过去 6 个月内体重稳定。
• 筛选和 D-1 时血压 <140/90 mmHg。 根据研究者的判断，可以在 24 小时内重复测量。
• 女性不得怀孕，并且在筛选访问和第 -1 天必须具有阴性血清妊娠试验结果。
• 有生育能力的女性必须同意从筛选期到最终研究访问期间戒酒或使用以下医学上可接受的任何两种避孕方式：激素、带杀精胶的避孕套、带杀精胶的隔膜或宫颈帽，或宫内节育器。 激素避孕必须在筛选前至少 3 个月开始。 男性伴侣接受过输精管切除术的女性必须同意使用一种额外的医学上可接受的避孕方法。 作为安全预防措施，受试者必须同意在最后一次就诊后 30 天内采用上述节育方法。
• 无生育能力的女性，定义为手术不育（子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎后的状态）或绝经后至少 12 个月（并通过筛查 FSH 水平在绝经后范围内确认），做研究期间不需要避孕。
• 具有育龄女性伴侣的男性必须同意从筛选期到最终研究访问期间使用上述两种医学上可接受的避孕方式，其中一种是含杀精子剂的避孕套。 具有生育潜力的女性伴侣且本身已通过手术绝育（输精管切除术后状态）的男性必须同意在同一时期内使用含有杀精子剂的避孕套。 作为安全预防措施，男性受试者必须同意在最后一次就诊后 30 天内采用上述节育方法。

排除标准：

• 筛选时空腹血糖 >126 mg/dL。 空腹血糖 >140 mg/dL 的杂合子受试者将被排除在外。
• 筛选时静息心率 <45 bpm 或 >90 bpm。
• 筛查时促甲状腺激素 (TSH) 或甲状腺素 (T4) 水平异常。
• 筛选时升高的 ALT 或血清肌酐或研究者确定的筛选实验室测试的任何临床显着异常。
• 糖尿病治疗史或治疗或医学诊断的高血压病史。 已经诊断出高血压并且在治疗中控制良好的杂合子受试者（参见下面的排除标准 20）是合格的。 .
• 存在怀疑为恶性的皮肤损伤，除非在第 1 天之前切除。
• 过去 5 年内除接受过治疗的原位宫颈癌外，有恶性肿瘤病史。
• 根据研究者的判断，任何具有临床意义的医学病症的活动或病史包括肾脏、肝脏、肺、胃肠道、心血管、泌尿生殖系统、内分泌、免疫、代谢、神经、精神或血液疾病。
• 急性疾病或病史，研究者认为可能对受试者造成威胁或伤害，或混淆实验室测试结果的解释或研究数据的解释。
• 筛查时乙型肝炎表面抗原阳性、丙型肝炎抗体阳性或 HIV 检测阳性或阳性检测史（例如 肝活检、血清学）提示急性或慢性肝炎。
• 筛选或给药前（第 -1 天或第 1 天）异常的 12 导联心电图 (ECG)，但研究者认为没有临床意义的微小偏差除外。
• 在给药前 30 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内接受过任何实验性药物或设备。
• 在筛选时持续参与先前的临床研究。
• 筛选前 60 天内献血或最终研究访问后 60 天内有献血意向。
• 根据研究者的判断，在过去 3 个月内，根据研究者的判断，在筛选前的过去 3 个月内因重大手术住院，包括但不限于腹部、胸部或心血管手术，或因临床上显着的非手术疾病。
• 计划在最终研究访问后 30 天内进行择期手术。
• 静脉通路不良或无法耐受静脉穿刺。
• 显着药物超敏反应或过敏反应的历史。
• 对蛋白质过敏史（例如，过敏注射）。
• 定期使用处方药。 任何处方药的最后一次使用必须大于特定药物的 5 个半衰期或入院前至少 14 天（第 -1 天），以较长者为准。 女性受试者允许使用激素避孕。

杂合子队列：除以下情况外，不允许定期使用处方药：

• 抗高血压药（<3 种药物稳定剂量≥ 30 天）；
• 他汀类药物（剂量必须≤最大剂量的一半；必须稳定剂量≥3个月）；
• 贝特类药物（必须服用稳定剂量≥3 个月）；
• 烟酸（必须服用稳定剂量≥3 个月）；
• 甲状腺素（稳定剂量≥ 30 天）；任何其他处方药的最后一次使用都需要遵循所有其他队列的标准，如上所述。

在与 Rhythm 协商后，研究者可酌情允许使用上面未列出的处方药。

• 在研究期间（通过最终研究访问）使用非处方药和草药。 在接受研究药物之前，任何非处方药的最后一剂服用时间必须大于该药物的 5 个半衰期。
• 无法参加所有研究访问或遵守协议要求，包括禁食和限制酒精、咖啡因、尼古丁和伴随药物的摄入。
• 筛选后 5 年内有明显的药物/溶剂滥用史，或筛选时或第 -1 天的药物滥用试验呈阳性。
• 筛选访视或第 1 天酒精（呼气测试）或尼古丁筛查呈阳性（尼古丁筛查阳性不适用于杂合子队列）。
• 筛选访视后 5 年内有酗酒史（定义为每天平均摄入三个或更多单位的酒精）。
• 烟草或烟草制品使用史，除非在筛选访问前至少戒烟一年。 该标准不适用于杂合子受试者。
• 先前在本研究中随机化和给药。 该标准不适用于杂合子受试者。
• 任何其他原因，研究者认为这会混淆对研究的正确评估。