Estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de RM-493 administrado a voluntarios sanos, obesos y no diabéticos

Criterios de inclusión:

• Capaz de proporcionar consentimiento informado voluntario por escrito con comprensión de todos los aspectos del protocolo, antes de cualquier procedimiento de estudio.
• Voluntarios masculinos y femeninos obesos sanos de 18 a 55 años, inclusive. Los sujetos heterocigotos pueden tener entre 18 y 65 años inclusive.
• En buen estado de salud general, sin antecedentes médicos significativos, hallazgos del examen físico o anomalías de laboratorio clínico.
• Índice de Masa Corporal de 30-40 kg/m2, inclusive. Los sujetos heterocigotos pueden tener un rango de IMC más amplio; para ser elegibles los sujetos heterocigotos pueden tener un IMC de 27 -55 kg/m2, inclusive.
• Peso corporal estable durante los 6 meses anteriores, según el criterio del investigador.
• Presión arterial <140/90 mmHg en la selección y D-1. La medición puede repetirse dentro de las 24 horas, según el criterio del investigador.
• Las mujeres no deben estar embarazadas y deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero en la visita de selección y el día -1.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar la abstinencia o usar cualquiera de las siguientes formas de anticoncepción médicamente aceptables desde el Período de selección hasta la Visita final del estudio: hormonal, condón con espermicida, diafragma o capuchón cervical con espermicida o DIU. La anticoncepción hormonal debe haber comenzado al menos 3 meses antes de la selección. Una mujer cuyo compañero masculino haya tenido una vasectomía debe aceptar usar una forma adicional de anticoncepción médicamente aceptable. Los sujetos deben aceptar practicar los métodos anticonceptivos anteriores durante 30 días a partir de la visita final como medida de seguridad.
• Las mujeres en edad fértil, definidas como estériles quirúrgicamente (estado poshisterectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral) o posmenopáusicas durante al menos 12 meses (y confirmadas con un nivel de FSH de detección en el rango posmenopáusico), no no requerir anticoncepción durante el estudio.
• Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar dos formas médicamente aceptables de anticoncepción como se describe anteriormente, siendo una de las dos formas un condón con espermicida, desde el período de selección hasta la visita final del estudio. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil que son estériles quirúrgicamente (estado posterior a la vasectomía) deben aceptar usar condones con espermicida durante el mismo período de tiempo. Los sujetos masculinos deben aceptar practicar los métodos anticonceptivos anteriores durante 30 días a partir de la visita final como medida de seguridad.

Criterio de exclusión:

• Glucosa en sangre en ayunas >126 mg/dl en la selección. Los sujetos heterocigotos serán excluidos para una glucosa en sangre en ayunas > 140 mg/dL.
• Frecuencia cardíaca en reposo <45 lpm o >90 lpm en la selección.
• Niveles anormales de hormona estimulante de la tiroides (TSH) o tiroxina (T4) en la detección.
• ALT elevada o creatinina sérica en la selección o cualquier anormalidad clínicamente significativa en las pruebas de laboratorio de selección según lo determine el investigador.
• Antecedentes de diabetes tratada médicamente o de hipertensión tratada o diagnosticada médicamente. Los sujetos heterocigotos que tienen hipertensión diagnosticada y están bien controlados con el tratamiento (consulte los Criterios de exclusión 20 a continuación) son elegibles. .
• Presencia de una lesión cutánea sospechosa de malignidad, a menos que se extirpe antes del día 1.
• Antecedentes de malignidad excepto por carcinoma de cuello uterino in situ tratado en los últimos 5 años.
• Activo o antecedentes de cualquier afección médica clínicamente significativa, incluidas enfermedades renales, hepáticas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, genitourinarias, endocrinas, inmunológicas, metabólicas, neurológicas, psiquiátricas o hematológicas, según el criterio del investigador.
• Enfermedad aguda o antecedentes de enfermedad que, en opinión del investigador, podría representar una amenaza o daño para el sujeto u obstaculizar la interpretación de los resultados de las pruebas de laboratorio o la interpretación de los datos del estudio.
• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo, anticuerpo de hepatitis C positivo o prueba de VIH positiva en la selección o antecedentes de pruebas positivas (p. biopsia hepática, serología) que sugieren hepatitis aguda o crónica.
• Electrocardiograma (ECG) anormal de 12 derivaciones en la selección o antes de la dosis (Día -1 o Día 1), excepto desviaciones menores que el Investigador considere sin importancia clínica.
• Recibió cualquier medicamento o dispositivo experimental dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la dosificación.
• Participación continua en un estudio clínico anterior en el momento de la selección.
• Donación de sangre dentro de los 60 días anteriores a la selección o intención de donar dentro de los 60 días posteriores a la visita final del estudio.
• Hospitalización por cirugía mayor, incluida, entre otras, cirugía abdominal, torácica o cardiovascular en los últimos 3 meses antes de la selección, o por una enfermedad no quirúrgica clínicamente significativa, según el criterio del investigador, en los últimos 3 meses.
• Cirugía electiva planificada dentro de los 30 días de la visita final del estudio.
• Acceso venoso deficiente o incapacidad para tolerar la venopunción.
• Antecedentes de hipersensibilidad significativa al fármaco o anafilaxia.
• Antecedentes de hipersensibilidad a las proteínas (p. ej., vacunas contra la alergia).
• Uso de medicamentos recetados de manera regular. El último uso de cualquier medicamento recetado debe haber sido superior a 5 vidas medias para el medicamento específico o al menos 14 días antes de la admisión (Día -1), lo que sea más largo. La anticoncepción hormonal está permitida para las mujeres.

Cohortes heterocigóticas: No se permite el uso regular de medicamentos recetados con las siguientes excepciones:

• Antihipertensivos (<3 medicamentos en dosis estable por ≥ 30 días);
• Estatinas (la dosis debe ser ≤ la mitad de la dosis máxima; debe estar en una dosis estable ≥3 meses);
• Fibratos (deben estar en dosis estable durante ≥3 meses);
• Niacina (debe estar en dosis estable durante ≥3 meses);
• tiroxina (dosis estable durante ≥ 30 días); El último uso de cualquier otro medicamento recetado deberá seguir los criterios para todas las demás cohortes, como se describe anteriormente.

Se puede permitir el uso de medicamentos recetados no mencionados anteriormente a discreción del Investigador previa consulta con Rhythm.

• Uso de un medicamento sin receta y sustancias a base de hierbas durante el estudio (a través de la visita final del estudio). La última dosis de cualquier fármaco sin receta debe haberse tomado durante más de 5 semividas de ese fármaco antes de recibir el fármaco del estudio.
• Incapacidad para asistir a todas las visitas del estudio o para cumplir con los requisitos del protocolo, incluido el ayuno y las restricciones en la ingesta de alcohol, cafeína, nicotina y medicamentos concomitantes.
• Un historial significativo de abuso de drogas/disolventes dentro de los 5 años posteriores a la selección o una prueba positiva para la prueba de abuso de drogas en la selección o en el Día -1.
• Examen positivo de alcohol (prueba de aliento) o nicotina en la visita de selección o el día 1 (el examen positivo de nicotina no se aplica a la cohorte heterocigota).
• Antecedentes de abuso de alcohol (definido como la ingesta promedio de tres o más unidades de alcohol por día) dentro de los 5 años anteriores a la visita de selección.
• Historial de uso de tabaco o productos de tabaco, a menos que haya estado abstinente durante al menos un año antes de la visita de selección. Este criterio no se aplica a los sujetos heterocigotos.
• Previamente aleatorizado y dosificado en este estudio. Este criterio no se aplica a los sujetos heterocigotos.
• Cualquier otro motivo que, a juicio del Investigador, confunda la evaluación adecuada del estudio.