Účinek triheptanoinu u dospělých s McArdleovou chorobou (Glycogen Storage Disease Type V)

POZADÍ

Tento projekt bude zkoumat léčebný potenciál léku Triheptanoin u pacientů s vrozenou poruchou metabolismu glykogenu, McArdleovou chorobou. Pro tuto skupinu pacientů není v současné době k dispozici žádná léčba. Stav vede k nesnášenlivosti fyzické zátěže s rizikem rozvoje těžkých křečí a kontraktur s následným poškozením svalů a akutním selháním ledvin. Také u jedné třetiny pacientů se rozvine progresivní svalová slabost a chřadnutí.

Pacienti s McArdleem mají dědičný defekt enzymu, myofosforylázy, důležitého článku v glykogenolýze v kosterním svalu. V důsledku toho pacienti postrádají substráty pro glykolýzu, která by podporovala svalovou práci (1). Výzkumníci již dříve prokázali, že pacienti s McArdleovou chorobou nejsou schopni dostatečně zvýšit metabolismus tuků, aby kompenzovali energetickou insuficienci, která se u těchto pacientů vyskytuje v reakci na cvičení (2).

Klíčovým omezením cvičení u McArdleovy choroby je snížená produkce pyruvátu, která způsobuje vyčerpání meziproduktů v cyklu kyseliny citrónové (CAC). Triheptanoin je triglycerid glycerolu a tří 7-uhlíkových řetězců mastných kyselin (heptanoát). Rozkladem lichých uhlíkových mastných kyselin, jako je heptanoát, vznikají meziprodukty CAC. Triheptanoin proto může potenciálně zvýšit tok přes CAC a zvýšit tvorbu ATP a energie v buňkách.

U ostatních pacientů s vrozenými poruchami metabolismu může léčba denním doplňkem Triheptanoinu zvýšit metabolismus tuků i glukózy. Léčba triheptanoinem snížila frekvenci příznaků a zvýšila toleranci cvičení a fyzickou výkonnost u těchto pacientů (3,4).

Cílem této studie je prozkoumat účinek triheptanoinu na výkon a toleranci a frekvenci symptomů u pacientů s McArdleovou chorobou.

METODY

Studie bude navržena jako dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie. Během 5týdenního zkušebního období bude každý studovaný pacient procházet 2týdenním léčebným obdobím, 1týdenním vymývacím obdobím bez léčby následovaným dalším 2týdenním léčebným obdobím. V jednom léčebném období pacient užívá denně potravinový doplněk stravy obsahující triheptanoin a v druhém období olej obsahuje běžný světlicový olej (placebo). Jak Triheptanoin, tak placebo olej vyrábí, balí a dodává výrobce, společnost Ultragenyx Pharmaceuticals Inc., způsobem, že ani pacienti, ani vyšetřovatelé nebudou vědět, ve kterém období, která léčba je kterému pacientovi podávána.

Hodnocení:

Pacienti se sejdou v laboratoři k hodnocení při 5 příležitostech:

• Screeningová návštěva: Pacienti provádějí vrcholový zátěžový test na cykloergometru s maskou, která dokáže měřit výměnné hodnoty kyslíku a oxidu uhličitého. Pacienti cvičí se zvyšující se zátěží až do vyčerpání, aby našli svou maximální oxidační kapacitu a maximální zátěž
• Testovací dny 1-4: Jeden testovací den před a jeden po každém léčebném období provádějí pacienti 30minutový zátěžový test na cykloergometru pracujícím s konstantní mírnou intenzitou po dobu 20–22 minut a poté 6–8 minut postupně. zvýšit na špičkovou pracovní zátěž. Před, během a po cvičení budou odebrány vzorky krve pro měření koncentrací metabolických produktů. Pacienti udávají svůj současný pocit únavy ve škále závažnosti únavy (FSS-dotazník)

Předměty:

Do studie bude zahrnuto celkem 21-28 pacientů na třech zkušebních místech. Z dánské kohorty pacientů McArdle; Bude zahrnuto 5–8 pacientů z francouzské kohorty; Bude zahrnuto 8-10 pacientů a z 8-10 amerických pacientů.