Het effect van triheptanoïne bij volwassenen met de ziekte van McArdle (glycogeenstapelingsziekte type V)

ACHTERGROND

Dit project zal het behandelingspotentieel van het medicijn Triheptanoin onderzoeken bij patiënten met het aangeboren defect in het glycogeenmetabolisme, de ziekte van McArdle. Er is momenteel geen behandeling beschikbaar voor deze groep patiënten. De aandoening leidt tot intolerantie voor lichaamsbeweging met een risico op het ontwikkelen van ernstige krampen en contracturen, gevolgd door spierbeschadiging en acuut nierfalen. Ook ontwikkelt een derde van de patiënten progressieve spierzwakte en spierafbraak.

De McArdle-patiënten hebben een erfelijk defect in het enzym myofosforylase, een belangrijke schakel in de glycogenolyse in skeletspieren. Bijgevolg missen de patiënten substraten voor glycolyse om spierwerk te voeden (1). De onderzoekers hebben eerder aangetoond dat patiënten met de ziekte van McArdle niet in staat zijn het vetmetabolisme voldoende te verhogen om de energie-insufficiëntie te compenseren die bij deze patiënten optreedt als reactie op lichaamsbeweging (2).

Een belangrijke beperking voor lichaamsbeweging bij de ziekte van McArdle is de verminderde productie van pyruvaat, waardoor de tussenproducten in de citroenzuurcyclus (CAC) uitgeput raken. Triheptanoin is een triglyceride van glycerol en drie 7-koolstof vetzuurketens (heptanoaat). De afbraak van oneven koolstofvetzuren, zoals heptanoaat, genereert CAC-tussenproducten. Triheptanoïne kan daarom mogelijk de flux door de CAC stimuleren en de ATP- en energieopwekking in de cellen verhogen.

Bij andere patiënten met aangeboren stofwisselingsstoornissen kan behandeling met dagelijks triheptanoïnesupplement het metabolisme van zowel vet als glucose verhogen. Behandeling met triheptanoïne heeft de symptoomfrequentie verminderd en de inspanningstolerantie en fysieke prestaties bij deze patiënten verhoogd (3,4).

Het doel van deze studie is om het effect van triheptanoïne op inspanningsprestaties en tolerantie en frequentie van symptomen bij patiënten met de ziekte van McArdle te onderzoeken.

METHODEN

De studie zal worden opgezet als een dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over studie. Tijdens een proefperiode van 5 weken doorloopt elke onderzoekspatiënt een behandelingsperiode van 2 weken, een wash-outperiode van 1 week zonder behandeling, gevolgd door nog een behandelingsperiode van 2 weken. In de ene behandelperiode neemt de patiënt dagelijks een voedingsoliesupplement met Triheptanoïne en in de andere periode bevat de olie gewone saffloerolie (placebo). Zowel triheptanoïne als placebo-olie wordt vervaardigd, verpakt en uitgedeeld door de fabrikant, Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. op een manier dat noch patiënten, noch de onderzoekers weten in welke periode welke behandeling aan welke patiënt wordt gegeven.

beoordelingen:

De patiënten komen 5 keer samen in het laboratorium voor beoordelingen:

• Screeningsbezoek: Patiënten voeren een piekinspanningstest uit op een fietsergometer met een masker op dat de uitwisseling van zuurstof en koolstofdioxide kan meten. Patiënten oefenen met toenemende werkdruk tot uitputting om hun maximale oxidatieve capaciteit en maximale werkdruk te vinden
• Testdagen 1-4: Op één testdag voor en één na elke behandelingsperiode voeren de patiënten een inspanningstest van 30 minuten uit op een fietsergometer die gedurende 20-22 minuten met een constante matige intensiteit werkt, gevolgd door een stapsgewijze test van 6-8 minuten. verhogen tot piekbelasting. Voor, tijdens en na het sporten worden er bloedmonsters genomen om de concentraties van stofwisselingsproducten te meten. Patiënten rapporteren hun huidige gevoel van vermoeidheid in een Fatigue Severity Scale (FSS-vragenlijst)

Onderwerpen:

Een totaal aantal van 21-28 patiënten zal worden opgenomen in de studie op drie proeflocaties. Van het Deense cohort van McArdle-patiënten; 5-8 patiënten zullen worden opgenomen en uit het Franse cohort; 8-10 patiënten zullen worden geïncludeerd en van de 8-10 Amerikaanse patiënten zullen worden geïncludeerd.