L'effet de la triheptanoïne chez les adultes atteints de la maladie de McArdle (glycogénose de type V)

ARRIÈRE-PLAN

Ce projet étudiera le potentiel de traitement du médicament triheptanoïne chez les patients atteints de l'anomalie innée du métabolisme du glycogène, la maladie de McArdle. Il n'existe actuellement aucun traitement disponible pour ce groupe de patients. La condition conduit à une intolérance à l'exercice physique avec un risque de développer des crampes et des contractures sévères suivies de lésions musculaires et d'une insuffisance rénale aiguë. De plus, un tiers des patients développent une faiblesse musculaire progressive et une atrophie.

Les patients McArdle ont un défaut héréditaire de l'enzyme myofosforylase, un lien important dans la glycogénolyse dans le muscle squelettique. En conséquence, les patients manquent de substrats pour la glycolyse pour alimenter le travail musculaire (1). Les chercheurs ont déjà montré que les patients atteints de la maladie de McArdle sont incapables d'augmenter suffisamment le métabolisme des graisses pour compenser l'insuffisance énergétique qui survient chez ces patients en réponse à l'exercice (2).

Une limitation clé à l'exercice dans la maladie de McArdle est la production réduite de pyruvate, provoquant l'épuisement des intermédiaires dans le cycle de l'acide citrique (CAC). La triheptanoïne est un triglycéride de glycérol et de trois chaînes d'acides gras à 7 carbones (heptanoate). La décomposition des acides gras carbonés impairs, tels que l'heptanoate, génère des intermédiaires CAC. La triheptanoïne peut donc potentiellement augmenter le flux à travers le CAC et augmenter la production d'ATP et d'énergie dans les cellules.

Chez d'autres patients présentant des erreurs innées du métabolisme, un traitement avec un supplément quotidien de triheptanoïne peut augmenter le métabolisme des graisses et du glucose. Le traitement à la triheptanoïne a réduit la fréquence des symptômes et augmenté la tolérance à l'effort et la performance physique chez ces patients (3,4).

Le but de cette étude est d'étudier l'effet de la triheptanoïne sur la performance physique, la tolérance et la fréquence des symptômes chez les patients atteints de la maladie de McArdle.

MÉTHODES

L'étude sera conçue comme une étude croisée contrôlée par placebo en double aveugle. Au cours d'une période d'essai de 5 semaines, chaque patient de l'étude passera par une période de traitement de 2 semaines, une période de sevrage d'une semaine sans traitement suivie d'une autre période de traitement de 2 semaines. Au cours d'une période de traitement, le patient prend quotidiennement un supplément d'huile alimentaire contenant de la triheptanoïne et au cours de l'autre période, l'huile contient de l'huile de carthame ordinaire (placebo). La triheptanoïne et l'huile placebo sont fabriquées, emballées et distribuées par le fabricant, Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. de manière à ce que ni les patients, ni les enquêteurs ne sachent à quelle période, quel traitement est administré à quel patient.

Évaluations :

Les patients se retrouveront au laboratoire pour des bilans à 5 reprises :

• Visite de dépistage : les patients effectuent un test d'effort maximal sur un vélo ergomètre portant un masque qui peut mesurer les taux d'échange d'oxygène et de dioxyde de carbone. Les patients s'exercent avec une charge de travail croissante jusqu'à l'épuisement pour trouver leur capacité oxydative maximale et leur charge de travail maximale
• Jours de test 1 à 4 : un jour de test avant et un jour après chaque période de traitement, les patients effectuent un test d'effort de 30 minutes sur un vélo ergomètre fonctionnant à une intensité modérée constante pendant 20 à 22 minutes, suivi d'un test par étapes de 6 à 8 minutes. augmenter jusqu'à la charge de travail maximale. Des échantillons de sang seront prélevés avant, pendant et après l'exercice pour mesurer les concentrations de produits métaboliques. Les patients rapportent leur sensation actuelle de fatigue dans une échelle de gravité de la fatigue (questionnaire FSS)

Sujets:

Un nombre total de 21 à 28 patients seront inclus dans l'étude sur trois sites d'essai. De la cohorte danoise de patients McArdle ; 5 à 8 patients seront inclus et issus de la cohorte française ; 8 à 10 patients seront inclus et parmi les 8 à 10 patients américains seront inclus.