Triheptanoiinin vaikutus aikuisilla, joilla on McArdlen tauti (glykogeenin varastointisairaus, tyyppi V)
Tausta: Potilailla, joilla on sokeriaineenvaihdunnan häiriö, tyypin V glykogeenivarastointisairaus, solujen sisällä glykogeeninä varastoitunut sokeri ei hajoa riittävästi. Tutkijat tietävät aikaisemmista McArdle-potilailla tehdyistä tutkimuksista, että heillä ei ole vain alentunutta sokeriaineenvaihduntaa, vaan molemmilla on myös vaikeuksia lisätä rasva-aineenvaihduntaa harjoituksen aikana kompensoidakseen täysin energian puutteen.
Muita aineenvaihduntasairauksia sairastavien potilaiden Triheptanoin-ruokavaliosta tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että triheptanoiini voi lisätä sekä rasvan että sokerin aineenvaihduntaa. Näillä potilailla triheptanoiinilla on ollut positiivinen vaikutus fyysiseen suorituskykyyn ja se on vähentänyt potilaiden kokemien oireiden tasoa.
Tavoite: Tutkia ravintoöljyn, Triheptanoin, hoidon vaikutusta McArdlen tautia sairastavien potilaiden kuntoilukykyyn.
Menetelmät: 20-30 aikuista potilasta rekrytoidaan Rigshospitaletin kautta Kööpenhaminassa, Tanskassa, Hopital Pitié-Sapêtrièressä Pariisissa, Ranskassa ja University of Texas Southwestern Medical Centerin kautta Dallasissa, Texasissa.
Esikokeellinen testaus (1 päivä):
Perustason verinäytteitä kerätään turvallisuusparametrien perusarvojen saamiseksi: plasma-asyylikarnitiinit, vapaat rasvahapot ja kreatiinikinaasi.
Koehenkilöt tekevät max-testin määrittääkseen VO2max-arvonsa
Hoitojakso #1 (2 viikkoa):
Koehenkilöt noudattavat ruokavaliota, joka kuluttaa ravitsemusöljyä. Potilaat tai tutkimusryhmän jäsenet eivät tiedä, kuka saa minkä tyyppistä öljyä.
Huuhtoutumisaika (1 viikko):
Koehenkilöt eivät saa hoitoa
- Hoitojakso #2 (2 viikkoa):
Koehenkilöt, jotka saivat Triheptanoin-öljyä ensimmäisen hoitojakson aikana, saavat nyt lumelääkeöljyä ja päinvastoin.
Arvioinnit: Ennen ja jälkeen kutakin hoitojaksoa koehenkilöt tekevät 30 minuutin rasitustestin pyöräergometrillä, joka sisältää 20-22 minuuttia jatkuvaa kuormitusta ja 6-8 minuuttia kuormituksen nostamista huippuun. Koehenkilöt täyttävät väsymyksen vakavuusasteikon kyselylomakkeen ja aineenvaihduntatuotteet mitataan verestä ja virtsasta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
TAUSTA
Tässä projektissa tutkitaan Triheptanoin-lääkkeen hoitopotentiaalia potilailla, joilla on synnynnäinen glykogeeniaineenvaihduntahäiriö, McArdlen tauti. Tällä potilasryhmällä ei ole tällä hetkellä saatavilla hoitoa. Tila johtaa fyysisen harjoituksen suvaitsemattomuuteen, johon liittyy vakavien kouristusten ja kontraktuurien kehittymisen riski, jota seuraa lihasvaurio ja akuutti munuaisten vajaatoiminta. Myös kolmannekselle potilaista kehittyy progressiivinen lihasheikkous ja kuihtuminen.
McArdle-potilailla on perinnöllinen vika myofosforylaasin entsyymissä, joka on tärkeä linkki luurankolihasten glykogenolyysissä. Tämän seurauksena potilailta puuttuu substraatteja glykolyysille, joka ruokkisi lihastyötä (1). Tutkijat ovat aiemmin osoittaneet, että McArdlen tautia sairastavat potilaat eivät pysty lisäämään rasva-aineenvaihduntaa riittävästi kompensoidakseen näillä potilailla esiintyvää energian riittämättömyyttä vasteena harjoitukselle (2).
McArdlen taudin harjoittamisen keskeinen rajoitus on pyruvaatin tuotannon väheneminen, mikä aiheuttaa välituotteiden ehtymistä sitruunahapposyklissä (CAC). Triheptanoiini on glyserolin ja kolmen 7-hiilirasvahappoketjun (heptanoaatti) triglyseridi. Parittomien hiilirasvahappojen, kuten heptanoaatin, hajoaminen tuottaa CAC-välituotteita. Triheptanoiini voi siksi mahdollisesti lisätä virtausta CAC:n läpi ja lisätä ATP:tä ja energian tuotantoa soluissa.
Muilla potilailla, joilla on synnynnäisiä aineenvaihduntahäiriöitä, päivittäinen Triheptanoin-lisähoito voi lisätä sekä rasvan että glukoosin aineenvaihduntaa. Triheptanoiinihoito on vähentänyt oireiden esiintymistiheyttä ja lisännyt rasituksen sietokykyä ja fyysistä suorituskykyä näillä potilailla (3,4).
Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia Triheptanoinin vaikutusta harjoitussuoritukseen sekä oireiden sietokykyyn ja esiintymistiheyteen McArdlen tautia sairastavilla potilailla.
MENETELMÄT
Tutkimus suunnitellaan kaksoissokkoutetuksi lumelääkekontrolloiduksi ristikkäistutkimukseksi. 5 viikon koejakson aikana jokainen tutkimuspotilas käy läpi 2 viikon hoitojakson, 1 viikon pesujakson ilman hoitoa, jota seuraa toinen 2 viikon hoitojakso. Toisella hoitojaksolla potilas ottaa päivittäin triheptanoiinia sisältävää ravintolisää ja toisella jaksolla tavallista safloriöljyä (plaseboa). Sekä Triheptanoiinin että lumelääkeöljyn valmistaa, pakkaa ja jakaa valmistaja Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. siten, että potilaat tai tutkijat eivät tiedä, millä jaksolla, mitä hoitoa millekin potilaalle annetaan.
Arviot:
Potilaat tapaavat laboratoriossa arviointeja varten 5 kertaa:
- Seulontakäynti: Potilaat tekevät huippukuormitustestin pyöräergometrillä maskissa, joka voi mitata hapen ja hiilidioksidin vaihtokursseja. Potilaat harjoittelevat kasvavalla työmäärällä uupumukseen saakka löytääkseen maksimaalisen oksidatiivisen kykynsä ja maksimaalisen työkuormituksensa
- Testipäivät 1-4: Yhtenä testipäivänä ennen kutakin hoitojaksoa ja toisena sen jälkeen potilaat suorittavat 30 minuutin rasitustestin kiertoergometrillä, joka työskentelee tasaisella kohtalaisella intensiteetillä 20-22 minuuttia ja sen jälkeen 6-8 minuuttia vaiheittain. nostaa työmäärän huippua. Verinäytteitä otetaan ennen harjoittelua, sen aikana ja sen jälkeen aineenvaihduntatuotteiden pitoisuuksien mittaamiseksi. Potilaat raportoivat nykyisestä väsymyksestään FSS-kyselyssä (Ftigue Severity Scale)
Aiheet:
Tutkimukseen osallistuu yhteensä 21–28 potilasta kolmesta tutkimuspaikasta. Tanskan McArdle-potilasryhmästä; Mukaan otetaan 5-8 potilasta ranskalaisesta kohortista; Mukaan otetaan 8-10 potilasta ja 8-10 amerikkalaisesta potilaasta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
-
Copenhagen, Tanska, 2100
- Copenhagen Neuromuscular Center, 3342, Rigshospitalet
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Geneettisesti ja/tai biokemiallisesti varmennettu McArdlen taudin diagnoosi
- Painoindeksi 18-32
- Kyky suostua
Poissulkemiskriteerit:
- Merkittävä sydän- ja keuhkosairaus
- Raskaus
- Hoito beetasalpaajilla
- Kyvyttömyys suorittaa pyöräilyharjoituksia
- Mikä tahansa muu merkittävä häiriö, joka saattaa hämmentää tulosten tulkintaa
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Crossover-tehtävä
- Naamiointi: Kolminkertaistaa
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Active Comparator: Triheptanoiini
14 päivää Triheptanoin-hoidolla, mukaan lukien 7 päivän titrausjakso ja 7 päivän täysi annoshoito 1 ml/kg/vrk.
|
Anapleroottinen ravintoöljy
Muut nimet:
|
|
Placebo Comparator: Placebo öljy
14 päivän ruokavalio lumelääkeöljyllä, mukaan lukien 7 päivän titrausjakso ja 7 päivän täysi annoshoito 1 ml/kg/vrk.
|
Safloriöljy
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos sykkeessä jatkuvan kuormituksen pyöräilyharjoituksen (HRconst) aikana Triheptanoin vs. lumelääkehoidon aikana
Aikaikkuna: Päivä 14 ja päivä 28
|
Tutkittavan syke mitataan 20 minuutin rasitustestissä pyöräergometrillä työkuormalla, joka vastaa noin 60 % maksimaalisesta oksidatiivisesta kapasiteetista (VO2max).
|
Päivä 14 ja päivä 28
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Muutos maksimaalisessa oksidatiivisessa kapasiteetissa (VO2max) Triheptanoin vs. placebo -hoidolla
Aikaikkuna: Päivä 14 ja päivä 28
|
Maksimaalinen hapettumiskyky mitattuna huipputyökuormalla 6 minuutin ramppitestin jälkeen, joka suoritettiin sykliergometrillä 20 minuutin jatkuvan kuormituksen syklin jälkeen.
|
Päivä 14 ja päivä 28
|
|
Muutos itse arvioidussa väsymysoireiden vakavuusasteessa Triheptanoin vs. placebo -hoidolla
Aikaikkuna: Päivä 14 ja päivä 28
|
Kokonaispisteet väsymyksen vakavuusasteikolla (FSS)
|
Päivä 14 ja päivä 28
|
|
Muutos virtsan orgaanisten happojen pitoisuuksissa Triheptanoin vs. placebo -hoidolla
Aikaikkuna: Päivä 14 ja päivä 28
|
Virtsan pitoisuudet: 3OH-propionaatti, heptanoaatti, metyylimalonaatti, pimelaattimetyylisitraatti
|
Päivä 14 ja päivä 28
|
|
Muutos maksimaalisessa työkuormakapasiteetissa (Wmax) Triheptanoin vs. placebo -hoidolla
Aikaikkuna: Päivä 14 ja päivä 28
|
Maksimityökuormituskapasiteetti (Wmax) mitataan huippukuormalla 6 minuutin ramppitestin jälkeen, joka on suoritettu sykliergometrillä 20 minuutin jatkuvan kuormituksen pyöräilyn jälkeen.
|
Päivä 14 ja päivä 28
|
|
Muutokset plasman metaboliittien, sitruunahapposyklin (CAC) välituotteiden pitoisuuksissa triheptanoiinihoitoon verrattuna lumelääkkeeseen
Aikaikkuna: Päivä 14 ja päivä 28
|
Plasman metaboliittien ja sitruunahapposyklin (CAC) välituotteiden pitoisuudet: Laktaatti, ammoniakki, glukoosi, vapaat rasvahapot (FFA), asyylikarnitiinit ja malaatti (CAC-välituote).
|
Päivä 14 ja päivä 28
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Karen L Madsen, MD, Neuromuscular Research Unit, Rigshospitalet
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Roe CR, Sweetman L, Roe DS, David F, Brunengraber H. Treatment of cardiomyopathy and rhabdomyolysis in long-chain fat oxidation disorders using an anaplerotic odd-chain triglyceride. J Clin Invest. 2002 Jul;110(2):259-69. doi: 10.1172/JCI15311.
- Mommaerts WF, Illingworth B, Pearson CM, Guillory RJ, Seraydarian K. A FUNCTIONAL DISORDER OF MUSCLE ASSOCIATED WITH THE ABSENCE OF PHOSPHORYLASE. Proc Natl Acad Sci U S A. 1959 Jun;45(6):791-7. doi: 10.1073/pnas.45.6.791. No abstract available.
- Orngreen MC, Jeppesen TD, Andersen ST, Taivassalo T, Hauerslev S, Preisler N, Haller RG, van Hall G, Vissing J. Fat metabolism during exercise in patients with McArdle disease. Neurology. 2009 Feb 24;72(8):718-24. doi: 10.1212/01.wnl.0000343002.74480.e4.
- Roe CR, Yang BZ, Brunengraber H, Roe DS, Wallace M, Garritson BK. Carnitine palmitoyltransferase II deficiency: successful anaplerotic diet therapy. Neurology. 2008 Jul 22;71(4):260-4. doi: 10.1212/01.wnl.0000318283.42961.e9.
- Stojkovic T, Vissing J, Petit F, Piraud M, Orngreen MC, Andersen G, Claeys KG, Wary C, Hogrel JY, Laforet P. Muscle glycogenosis due to phosphoglucomutase 1 deficiency. N Engl J Med. 2009 Jul 23;361(4):425-7. doi: 10.1056/NEJMc0901158. No abstract available.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- H-8-2014-006
- 2014-003644-12 (EudraCT-numero)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .