Effekten av triheptanoin hos voksne med McArdle-sykdom (glykogenlagringssykdom type V)

BAKGRUNN

Dette prosjektet skal undersøke behandlingspotensialet til medikamentet Triheptanoin hos pasienter med den medfødte defekten i glykogenmetabolismen, McArdle Disease. Det er foreløpig ingen behandling tilgjengelig for denne pasientgruppen. Tilstanden fører til intoleranse for fysisk trening med risiko for å utvikle alvorlige kramper og kontrakturer etterfulgt av muskelskade og akutt nyresvikt. Også en tredjedel av pasientene utvikler progressiv muskelsvakhet og sløsing.

McArdle-pasientene har en arvelig defekt i enzymet myofosforylase, et viktig ledd i glykogenolysen i skjelettmuskulaturen. Som en konsekvens mangler pasientene substrater for glykolyse for å stimulere muskelarbeid (1). Etterforskerne har tidligere vist at pasienter med McArdle sykdom ikke klarer å øke fettmetabolismen nok til å kompensere for energimangelen som oppstår hos disse pasientene som respons på trening (2).

En viktig begrensning for trening ved McArdle-sykdom er redusert produksjon av pyruvat, som forårsaker uttømming av mellomprodukter i sitronsyresyklusen (CAC). Triheptanoin er et triglyserid av glyserol og tre 7-karbon fettsyrekjeder (heptanoat). Nedbrytningen av oddetalls karbonfettsyrer, som heptanoat, genererer CAC-mellomprodukter. Triheptanoin kan derfor potensielt øke fluksen gjennom CAC og øke ATP og energigenerering i cellene.

Hos andre pasienter med medfødte metabolismefeil kan behandling med daglig Triheptanoin-tilskudd øke metabolismen av både fett og glukose. Triheptanoinbehandling har redusert symptomfrekvensen og økt treningstoleranse og fysisk ytelse hos disse pasientene (3,4).

Målet med denne studien er å undersøke effekten av Triheptanoin på treningsytelse og toleranse og hyppighet av symptomer hos pasienter med McArdle sykdom.

METODER

Studien vil bli utformet som en dobbeltblindet placebokontrollert cross-over-studie. I løpet av en 5 ukers prøveperiode vil hver studiepasient gå gjennom en 2 ukers behandlingsperiode, en 1 ukes utvaskingsperiode uten behandling etterfulgt av ytterligere 2 ukers behandlingsperiode. I den ene behandlingsperioden tar pasienten et daglig kostoljetilskudd som inneholder Triheptanoin og i den andre perioden inneholder oljen vanlig saflorolje (placebo). Både Triheptanoin og placeboolje produseres, pakkes og deles ut av produsenten, Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. på en måte at verken pasienter, eller etterforskere vil vite i hvilken periode, hvilken behandling som gis til hvilken pasient.

Vurderinger:

Pasientene vil møte på laboratoriet for vurderinger ved 5 anledninger:

• Screeningbesøk: Pasienter utfører en maksimal treningstest på et sykkelergometer med en maske som kan måle oksygen- og karbondioksidutvekslingshastigheter. Pasienter trener med økende arbeidsbelastning inntil utmattelse for å finne sin maksimale oksidative kapasitet og maksimale arbeidsbelastning
• Testdag 1-4: På én testdag før og én etter hver behandlingsperiode, utfører pasientene en 30-minutters treningstest på et sykkelergometer som arbeider med konstant moderat intensitet i 20-22 minutter etterfulgt av en 6-8 minutter trinnvis. øke til topp arbeidsbelastning. Det vil bli tatt blodprøver før, under og etter trening for å måle konsentrasjoner av stoffskifteprodukter. Pasienter rapporterer sin nåværende følelse av tretthet i en Fatigue Severity Scale (FSS-spørreskjema)

Emner:

Et totalt antall på 21-28 pasienter vil bli inkludert i studien på tre studiesteder. Fra den danske kohorten av McArdle-pasienter; 5-8 pasienter vil bli inkludert og fra den franske kohorten; 8-10 pasienter vil bli inkludert og fra 8-10 amerikanske pasienter vil inkluderes.