Wpływ triheptanoiny na dorosłych z chorobą McArdle'a (choroba magazynowania glikogenu typu V)

TŁO

W ramach tego projektu zbadany zostanie potencjał terapeutyczny leku Triheptanoina u pacjentów z wrodzonym defektem metabolizmu glikogenu, chorobą McArdle'a. Obecnie nie ma dostępnego leczenia dla tej grupy pacjentów. Stan ten prowadzi do nietolerancji wysiłku fizycznego z ryzykiem wystąpienia silnych skurczów i przykurczów, a następnie uszkodzenia mięśni i ostrej niewydolności nerek. Również u jednej trzeciej pacjentów rozwija się postępujące osłabienie i zanik mięśni.

Pacjenci McArdle mają wrodzony defekt enzymu, miofosforylazy, ważnego ogniwa glikogenolizy w mięśniach szkieletowych. W konsekwencji pacjentom brakuje substratów do glikolizy, które napędzałyby pracę mięśni (1). Badacze wykazali wcześniej, że pacjenci z chorobą McArdle'a nie są w stanie zwiększyć metabolizmu tłuszczów na tyle, aby zrekompensować niedobór energii, który występuje u tych pacjentów w odpowiedzi na ćwiczenia (2).

Kluczowym ograniczeniem ćwiczeń w chorobie McArdle'a jest zmniejszona produkcja pirogronianu, powodująca wyczerpanie półproduktów w cyklu kwasu cytrynowego (CAC). Triheptanoina jest triglicerydem glicerolu i trzech 7-węglowych łańcuchów kwasów tłuszczowych (heptanian). Rozpad kwasów tłuszczowych o nieparzystej liczbie atomów węgla, takich jak heptanian, generuje półprodukty CAC. Triheptanoina może zatem potencjalnie zwiększyć przepływ przez CAC i zwiększyć wytwarzanie ATP i energii w komórkach.

U innych pacjentów z wrodzonymi wadami metabolizmu leczenie codzienną suplementacją triheptanoiną może zwiększyć metabolizm zarówno tłuszczu, jak i glukozy. Leczenie triheptanoiną zmniejszyło częstość objawów i zwiększyło tolerancję wysiłku oraz sprawność fizyczną u tych pacjentów (3,4).

Celem pracy jest zbadanie wpływu triheptanoiny na wydolność wysiłkową oraz tolerancję i częstość występowania objawów u pacjentów z chorobą McArdle'a.

METODY

Badanie zostanie zaprojektowane jako podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie krzyżowe. Podczas 5-tygodniowego okresu próbnego każdy badany pacjent przejdzie 2-tygodniowy okres leczenia, 1-tygodniowy okres wymywania bez leczenia, po którym nastąpi kolejny 2-tygodniowy okres leczenia. W jednym okresie kuracji pacjent codziennie przyjmuje suplement diety w postaci oleju zawierającego Triheptanoinę, w drugim okresie olejek zawiera zwykły olej szafranowy (placebo). Zarówno olej Triheptanoina, jak i placebo są produkowane, pakowane i wydawane przez producenta, firmę Ultragenyx Pharmaceuticals Inc., w taki sposób, że ani pacjenci, ani badacze nie będą wiedzieć, w jakim okresie, jakiemu pacjentowi podano jakie leczenie.

Oceny:

Pacjenci spotkają się w laboratorium w celu oceny 5 razy:

• Wizyta przesiewowa: Pacjenci wykonują szczytowy test wysiłkowy na ergometrze rowerowym w masce, która może mierzyć tempo wymiany tlenu i dwutlenku węgla. Pacjenci ćwiczą z rosnącym obciążeniem aż do wyczerpania, aby znaleźć swoją maksymalną zdolność oksydacyjną i maksymalne obciążenie pracą
• Dni testowe 1-4: W jeden dzień testowy przed i jeden po każdym okresie leczenia pacjenci wykonują 30-minutowy test wysiłkowy na ergometrze rowerowym pracującym ze stałą umiarkowaną intensywnością przez 20-22 minut, a następnie 6-8 minut stopniowo zwiększyć do szczytowego obciążenia pracą. Próbki krwi będą pobierane przed, w trakcie i po wysiłku fizycznym w celu pomiaru stężenia produktów przemiany materii. Pacjenci zgłaszają swoje obecne uczucie zmęczenia w Skali Nasilenia Zmęczenia (kwestionariusz FSS)

Przedmioty:

Do badania zostanie włączonych łącznie 21-28 pacjentów w trzech ośrodkach badawczych. Z duńskiej kohorty pacjentów McArdle; 5-8 pacjentów zostanie włączonych z kohorty francuskiej; 8-10 pacjentów zostanie włączonych, a spośród 8-10 pacjentów amerykańskich zostanie włączonych.