Virkningen af ​​triheptanoin hos voksne med McArdle-sygdom (glykogenopbevaringssygdom type V)

BAGGRUND

Dette projekt vil undersøge behandlingspotentialet af lægemidlet Triheptanoin hos patienter med den medfødte defekt i glykogenmetabolismen, McArdle Disease. Der er i øjeblikket ingen behandling tilgængelig for denne gruppe patienter. Tilstanden fører til intolerance over for fysisk træning med risiko for at udvikle alvorlige kramper og kontrakturer efterfulgt af muskelskader og akut nyresvigt. Også en tredjedel af patienterne udvikler progressiv muskelsvaghed og svind.

McArdle-patienterne har en arvelig defekt i enzymet, myofosforylase, et vigtigt led i glykogenolysen i skeletmuskulaturen. Som en konsekvens heraf mangler patienterne substrater til glykolyse til at fremme muskelarbejde (1). Forskerne har tidligere vist, at patienter med McArdles sygdom ikke er i stand til at øge fedtstofskiftet nok til at kompensere for den energimangel, der opstår hos disse patienter som reaktion på træning (2).

En vigtig begrænsning for træning ved McArdle-sygdom er den reducerede produktion af pyruvat, hvilket forårsager udtømning af mellemprodukter i Citric Acid Cycle (CAC). Triheptanoin er et triglycerid af glycerol og tre 7-carbon fedtsyrekæder (heptanoat). Nedbrydningen af ​​carbonfedtsyrer med ulige tal, såsom heptanoat, genererer CAC-mellemprodukter. Triheptanoin kan derfor potentielt booste fluxen gennem CAC og øge ATP og energigenereringen i cellerne.

Hos andre patienter med medfødte metabolismefejl kan behandling med dagligt Triheptanoin-tilskud øge stofskiftet af både fedt og glukose. Triheptanoinbehandling har reduceret symptomhyppigheden og øget træningstolerance og fysisk præstation hos disse patienter (3,4).

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge effekten af ​​Triheptanoin på træningspræstation og tolerance og hyppighed af symptomer hos patienter med McArdle sygdom.

METODER

Undersøgelsen vil blive designet som et dobbeltblindet placebokontrolleret cross-over-studie. I løbet af en 5 ugers forsøgsperiode vil hver undersøgelsespatient gennemgå en 2 ugers behandlingsperiode, en 1 uges udvaskningsperiode uden behandling efterfulgt af yderligere 2 ugers behandlingsperiode. I den ene behandlingsperiode tager patienten et dagligt kostolietilskud indeholdende Triheptanoin og i den anden periode indeholder olien almindelig tidselolie (placebo). Både Triheptanoin og placeboolie fremstilles, pakkes og udleveres af producenten, Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. på en måde, så hverken patienter eller efterforskere ved i hvilken periode, hvilken behandling der gives til hvilken patient.

Vurderinger:

Patienterne mødes på laboratoriet til vurderinger ved 5 lejligheder:

• Screeningbesøg: Patienter udfører en maksimal træningstest på et cykelergometer iført en maske, der kan måle ilt- og kuldioxidudvekslingsrater. Patienter træner med stigende arbejdsbelastning indtil udmattelse for at finde deres maksimale oxidative kapacitet og maksimale arbejdsbyrde
• Testdage 1-4: På en testdag før og en efter hver behandlingsperiode udfører patienterne en 30-minutters træningstest på et cykelergometer, der arbejder med konstant moderat intensitet i 20-22 minutter efterfulgt af en 6-8 minutter trinvist. øges til spidsbelastning. Der vil blive taget blodprøver før, under og efter træning for at måle koncentrationer af stofskifteprodukter. Patienter rapporterer deres nuværende følelse af træthed i en Fatigue Severity Scale (FSS-spørgeskema)

Emner:

Et samlet antal på 21-28 patienter vil blive inkluderet i undersøgelsen på tværs af tre forsøgssteder. Fra den danske kohorte af McArdle-patienter; 5-8 patienter vil blive inkluderet og fra den franske kohorte; 8-10 patienter vil blive inkluderet og fra de 8-10 amerikanske patienter vil blive inkluderet.