Влияние тригептаноина на взрослых с болезнью Макардла (болезнь накопления гликогена V типа)

ФОН

В рамках этого проекта будет изучен потенциал лечения препарата тригептаноин у пациентов с врожденным дефектом метаболизма гликогена, болезнью Мак-Ардла. В настоящее время нет лечения для этой группы пациентов. Состояние приводит к непереносимости физических упражнений с риском развития тяжелых судорог и контрактур с последующим повреждением мышц и острой почечной недостаточностью. Также у одной трети пациентов развивается прогрессирующая мышечная слабость и истощение.

Пациенты McArdle имеют наследственный дефект фермента миофосфорилазы, важного звена гликогенолиза в скелетных мышцах. Как следствие, у пациентов не хватает субстратов для гликолиза, чтобы подпитывать мышечную работу (1). Исследователи ранее показали, что пациенты с болезнью Мак-Ардла не могут увеличить жировой обмен в достаточной степени, чтобы компенсировать энергетическую недостаточность, возникающую у этих пациентов в ответ на физическую нагрузку (2).

Ключевым ограничением физических упражнений при болезни Мак-Ардла является снижение выработки пирувата, вызывающее истощение промежуточных продуктов в цикле лимонной кислоты (CAC). Тригептаноин представляет собой триглицерид глицерина и трех 7-углеродных цепей жирных кислот (гептаноат). Расщепление нечетных углеродных жирных кислот, таких как гептаноат, приводит к образованию CAC-промежуточных соединений. Таким образом, тригептаноин потенциально может увеличить поток через CAC и увеличить выработку АТФ и энергии в клетках.

У других пациентов с врожденными нарушениями метаболизма ежедневная терапия тригептаноином может увеличить метаболизм как жира, так и глюкозы. Лечение тригептаноином снижает частоту симптомов и повышает толерантность к физической нагрузке и физическую работоспособность у этих пациентов (3,4).

Целью данного исследования является изучение влияния тригептаноина на физическую работоспособность, толерантность и частоту симптомов у пациентов с болезнью Мак-Ардла.

МЕТОДЫ

Исследование будет организовано как двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование. В течение 5-недельного испытательного периода каждый исследуемый пациент пройдет 2-недельный период лечения, 1-недельный период вымывания без лечения, за которым следует еще 2-недельный период лечения. В один период лечения пациент ежедневно принимает пищевую масляную добавку, содержащую тригептаноин, а в другой период масло содержит обычное сафлоровое масло (плацебо). И тригептаноин, и масло плацебо производятся, упаковываются и раздаются производителем, Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. таким образом, что ни пациенты, ни исследователи не будут знать, в какой период какое лечение назначено тому или иному пациенту.

Оценки:

Пациенты будут встречаться в лаборатории для оценки в 5 случаях:

• Скрининговый визит: пациенты выполняют тест с пиковой нагрузкой на велоэргометре в маске, которая может измерять скорость обмена кислорода и углекислого газа. Пациенты тренируются с возрастающей нагрузкой до изнеможения, чтобы найти свою максимальную окислительную способность и максимальную рабочую нагрузку.
• Тестовые дни 1-4: в один тестовый день до и один после каждого периода лечения пациенты выполняют 30-минутный тест с физической нагрузкой на велоэргометре, работая с постоянной умеренной интенсивностью в течение 20-22 минут, а затем ступенчато в течение 6-8 минут. увеличить нагрузку до пиковой. Образцы крови будут взяты до, во время и после тренировки для измерения концентрации продуктов метаболизма. Пациенты сообщают о своем текущем чувстве усталости по шкале тяжести усталости (опросник FSS).

Предметы:

Всего в исследование будет включено 21-28 пациентов из трех исследовательских центров. Из датской когорты пациентов McArdle; 5-8 пациентов будут включены и из французской когорты; Будут включены 8-10 пациентов и из 8-10 американских пациентов.