L'effetto della trieptanoina negli adulti con malattia di McArdle (malattia da accumulo di glicogeno di tipo V)

SFONDO

Questo progetto esaminerà il potenziale terapeutico del farmaco Triheptanoin in pazienti con il difetto congenito nel metabolismo del glicogeno, malattia di McArdle. Al momento non è disponibile alcun trattamento per questo gruppo di pazienti. La condizione porta all'intolleranza all'esercizio fisico con il rischio di sviluppare forti crampi e contratture seguite da danno muscolare e insufficienza renale acuta. Inoltre un terzo dei pazienti sviluppa debolezza muscolare progressiva e deperimento.

I malati di McArdle hanno un difetto ereditario nell'enzima, la miofosforilasi, un anello importante nella glicogenolisi all'interno del muscolo scheletrico. Di conseguenza, i pazienti mancano di substrati per la glicolisi per alimentare il lavoro muscolare (1). I ricercatori hanno precedentemente dimostrato che i pazienti con malattia di McArdle non sono in grado di aumentare il metabolismo dei grassi abbastanza da compensare l'insufficienza energetica che si verifica in questi pazienti in risposta all'esercizio (2).

Una limitazione chiave all'esercizio nella malattia di McArdle è la ridotta produzione di piruvato, che causa l'esaurimento degli intermedi nel ciclo dell'acido citrico (CAC). La trieptanoina è un trigliceride formato da glicerolo e tre catene di acidi grassi a 7 atomi di carbonio (eptanoato). La scomposizione degli acidi grassi di carbonio in numero dispari, come l'eptanoato, genera intermedi CAC. La trieptanoina può quindi potenzialmente aumentare il flusso attraverso il CAC e aumentare l'ATP e la generazione di energia nelle cellule.

In altri pazienti con errori congeniti del metabolismo, il trattamento con supplemento giornaliero di trieptanoina può aumentare il metabolismo sia dei grassi che del glucosio. Il trattamento con trieptanoina ha ridotto la frequenza dei sintomi e aumentato la tolleranza all'esercizio e le prestazioni fisiche in questi pazienti (3,4).

Lo scopo di questo studio è quello di indagare l'effetto della trieptanoina sulla prestazione fisica e la tolleranza e la frequenza dei sintomi nei pazienti con malattia di McArdle.

METODI

Lo studio sarà concepito come uno studio cross-over controllato con placebo in doppio cieco. Durante un periodo di prova di 5 settimane, ogni paziente dello studio passerà attraverso un periodo di trattamento di 2 settimane, un periodo di wash-out di 1 settimana senza trattamento seguito da un altro periodo di trattamento di 2 settimane. In un periodo di trattamento, il paziente assume quotidianamente un integratore alimentare di olio contenente trieptanoina e nell'altro periodo l'olio contiene normale olio di cartamo (placebo). Sia la trieptanoina che l'olio placebo sono prodotti, confezionati e distribuiti dal produttore, Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. in modo tale che né i pazienti né i ricercatori sapranno in quale periodo, quale trattamento viene somministrato a quale paziente.

Valutazioni:

I pazienti si incontreranno presso il laboratorio per le valutazioni in 5 occasioni:

• Visita di screening: i pazienti eseguono un test da sforzo di picco su un cicloergometro indossando una maschera in grado di misurare i tassi di scambio di ossigeno e anidride carbonica. I pazienti si esercitano con un carico di lavoro crescente fino all'esaurimento per trovare la loro massima capacità ossidativa e il massimo carico di lavoro
• Giorni di test 1-4: in un giorno di test prima e uno dopo ogni periodo di trattamento, i pazienti eseguono un test da sforzo di 30 minuti su un cicloergometro lavorando a intensità moderata costante per 20-22 minuti seguito da un test graduale di 6-8 minuti aumentare fino al picco del carico di lavoro. Verranno prelevati campioni di sangue prima, durante e dopo l'esercizio per misurare le concentrazioni di prodotti metabolici. I pazienti riportano la loro attuale sensazione di affaticamento in una scala di gravità della fatica (questionario FSS)

Soggetti:

Un numero totale di 21-28 pazienti sarà incluso nello studio in tre siti di sperimentazione. Dalla coorte danese di malati di McArdle; Saranno inclusi 5-8 pazienti e dalla coorte francese; Saranno inclusi 8-10 pazienti e degli 8-10 pazienti americani.