O efeito da triheptanoína em adultos com doença de McArdle (doença de armazenamento de glicogênio tipo V)

FUNDO

Este projeto investigará o potencial de tratamento da droga Triheptanoin em pacientes com o defeito inato no metabolismo do glicogênio, a doença de McArdle. Atualmente, não há tratamento disponível para esse grupo de pacientes. A condição leva à intolerância ao exercício físico com risco de desenvolver cãibras e contraturas severas seguidas de danos musculares e insuficiência renal aguda. Além disso, um terço dos pacientes desenvolve fraqueza muscular progressiva e atrofia.

Os pacientes de McArdle têm um defeito hereditário na enzima miofosforilase, um elo importante na glicogenólise no músculo esquelético. Como consequência, os pacientes carecem de substratos para a glicólise para abastecer o trabalho muscular (1). Os pesquisadores mostraram anteriormente que os pacientes com doença de McArdle são incapazes de aumentar o metabolismo da gordura o suficiente para compensar a insuficiência energética que ocorre nesses pacientes em resposta ao exercício (2).

Uma limitação fundamental para o exercício na doença de McArdle é a produção reduzida de piruvato, causando depleção de intermediários no Ciclo do Ácido Cítrico (CAC). A triheptanoína é um triglicerídeo de glicerol e três cadeias de ácidos graxos de 7 carbonos (heptanoato). A quebra de ácidos graxos de carbono de número ímpar, como o heptanoato, gera intermediários CAC. A triheptanoína pode, portanto, potencializar o fluxo através do CAC e aumentar o ATP e a geração de energia nas células.

Em outros pacientes com erros inatos do metabolismo, o tratamento com suplemento diário de triheptanoína pode aumentar o metabolismo tanto da gordura quanto da glicose. O tratamento com triheptanoína reduziu a frequência dos sintomas e aumentou a tolerância ao exercício e o desempenho físico nesses pacientes (3,4).

O objetivo deste estudo é investigar o efeito da triheptanoína no desempenho e na tolerância ao exercício e na frequência dos sintomas em pacientes com doença de McArdle.

MÉTODOS

O estudo será concebido como um estudo cruzado duplo-cego controlado por placebo. Durante um período de teste de 5 semanas, cada paciente do estudo passará por um período de tratamento de 2 semanas, um período de wash-out de 1 semana sem tratamento seguido por outro período de tratamento de 2 semanas. Em um período de tratamento, o paciente toma um suplemento dietético diário de óleo contendo Triheptanoin e no outro período, o óleo contém óleo de cártamo regular (placebo). Tanto a triheptanoína quanto o óleo placebo são fabricados, embalados e distribuídos pelo fabricante, Ultragenyx Pharmaceuticals Inc. de forma que nem os pacientes nem os investigadores saibam em qual período, qual tratamento é administrado a qual paciente.

Avaliações:

Os pacientes se encontrarão no laboratório para avaliações em 5 ocasiões:

• Visita de triagem: Os pacientes realizam um teste de exercício de pico em um cicloergômetro usando uma máscara que pode medir as taxas de troca de oxigênio e dióxido de carbono. Os pacientes se exercitam com carga de trabalho crescente até a exaustão para encontrar sua capacidade oxidativa máxima e carga de trabalho máxima
• Dias de teste 1-4: Em um dia de teste antes e um depois de cada período de tratamento, os pacientes realizam um teste de exercício de 30 minutos em um cicloergômetro trabalhando em uma intensidade moderada constante por 20-22 minutos, seguido por um teste gradual de 6-8 minutos aumentar até o pico de carga de trabalho. Amostras de sangue serão coletadas antes, durante e após o exercício para medir as concentrações de produtos metabólicos. Os pacientes relatam sua sensação atual de fadiga em uma Escala de Gravidade de Fadiga (questionário FSS)

Assuntos:

Um número total de 21 a 28 pacientes será incluído no estudo em três locais de estudo. Da coorte dinamarquesa de pacientes McArdle; 5-8 pacientes serão incluídos e da coorte francesa; Serão incluídos 8 a 10 pacientes e dos 8 a 10 pacientes americanos serão incluídos.