Autologní mezenchymální kmenové buňky alveolární kostní dřeně pro rekonstrukci parodontálních defektů infrabony (PerioRegen)

Cíle a cíle Tato studie popisuje novou metodu regenerace periodontálních tkání u parodontálních infraboniových defektů pomocí autologních BM-MSC, bez reagencií živočišného původu, vyrobených v čistých prostorách obohacených autologním fibrinovým lepidlem a nasazených do komerčně dostupných kolagenových scaffoldů (kolagenové rouno ).

Primární cíl Tato studie si klade za cíl zhodnotit účinnost nové regenerační léčby parodontálních defektů infrabony pomocí biokomplexu BM-MSC/fibrinové lepidlo/kolagenové rouno ve srovnání s bezbuněčnou roubovací náhradou fibrinového lepidla/kolagenového rouna a kontrolní přístup k debridementu otevřené chlopně bez doplňkového použití roubovacích materiálů.

Sekundární cíle

• Zdokumentovat stabilitu zlepšeného výsledku léčby a pokračovat v hodnocení bezpečnosti a účinnosti transplantace BM-MSC ve srovnání s kontrolní léčbou debridementu otevřené chlopně během období studie.
• Určete imunologické a mikrobiologické profily účastníků během celého období studie ve snaze porozumět místním a systémovým účinkům transplantace BM-MSC v chronicky nemocných místech, jako je infrabony periodontální defekt. Kromě toho bude hojivá odpověď na léčbu zjišťována po celou dobu pozorování (výchozí stav až 12 měsíců).

Studovat design

Vyšetřovací produkty Kultury aBM-MSCs budou založeny z kostních biopsií získaných z kostní dřeně alveolární kosti u každého pacienta, který patří do skupiny A. Stručně, po důkladném ústním výplachu chlorhexidinem 0,12 % po dobu 1 minuty bude provedena osteotomie pomocí trepanové vrtačky. provede se v alveolární kosti a bude odebráno kostní jádro 2x8 mm. Oblast bude vypláchnuta fyziologickým roztokem a poté budou sešity chlopně, aby se dosáhlo primárního uzavření v místě dárce. Vzorek kosti bude poté okamžitě umístěn do sterilních zkumavek obsahujících HBSS a antibiotika/antimykotika a bude převezen do schváleného zařízení vyhovujícího správné laboratorní praxi (GLP), které splňuje směrnice kvality stanovené Evropskou unií pro přípravu kmene klinické kvality. buněčné kultury pro dodání pacientovi. Izolace aBM-MSC bude provedena pomocí metody enzymatické disociace, jak bylo popsáno dříve (Bakopoulou 2013). Pro expanzi kultury bude autologní sérum získané z 60 ml žilní krve odebrané od každého subjektu použito k doplnění média buněčné kultury MEM, aby se zabránilo použití jakýchkoli činidel pocházejících ze zvířat, jako je hovězí sérum. Kostní biopsie bude okamžitě zpracována, aby byla zajištěna vysoká životaschopnost zavedených kultur. Po expanzi na dvě pasáže (přibližná doba potřebná 16-24 dní v závislosti na dárci buněk) budou buňky sklizeny pro dodání pacientovi. Pro buněčnou disociaci a pasážování budou použity vysoce purifikované, GMP kompatibilní rekombinantní enzymy (Tryple, Thermo Fisher Scientific), aby se zabránilo použití prasečího trypsinu. V této fázi bude pro přípravu autologního fibrinového lepidla ve skupině B zapotřebí vzorek 20 ml žilní krve, stejně jako ve skupině A počáteční odběr krve (60 ml) pokryje potřeby buněčných kultur a přípravu fibrinového lepidla. Následně bude fibrinové lepidlo naloženo s kmenovými buňkami (skupina A) nebo bez kmenových buněk (skupina B) do komerčně dostupného kolagenového rouna přímo před klinickou aplikací.

Kontrola kvality zavedených kultur BM-MSC před klinickou aplikací

Před dodáním pacientovi budou všechny kultury BM-MSC hodnoceny na:

• Životaschopnost pomocí vyloučení trypanové modři
• Sterilita: kultury budou testovány na potenciální kontaminaci bakteriemi, mykoplazmaty a endotoxiny (LAL test)
• Vlastnosti "Stemness" založené na minimálních kritériích stanovených Mezinárodní společností pro buněčnou terapii (ISCT) týkající se MSC (Dominici et al 2006).

Poznámka: Metodika metod charakterizace kmenových buněk je analyticky popsána v předchozích publikacích naší výzkumné skupiny (Bakopoulou et al. 2013).

Po aplikaci směsi BM-MSCs/fibrinové lepidlo/CaCl2 do kolagenových lešení bude pomocí chirurgických nůžek separován malý vzorek biokomplexu náhodně vybraných případů a bude přenesen do laboratoře k dalšímu (souběžně s klinickou aplikací ) ex vivo charakterizace chování kmenových buněk v biomimetickém mikroprostředí. To umožní korelaci mezi chováním kmenových buněk a klinickým výsledkem, protože získávání a analýza regenerovaných tkání přímo od hostitele není z etických důvodů proveditelná.

Příprava autologního fibrinového lepidla Pacientům skupiny A a B bude z předloktní jamky odebráno 20 ml žilní krve a vzorky krve budou ihned přeneseny do zkumavky Falcon, která obsahuje antikoagulant. Po stanovení počtu krevních destiček bude vzorek krve odstředěn (2000 ot./min, 10 min) a plazma bude oddělena a uložena v jiném sokoli. Poté se určí počet krevních destiček a vzorek se znovu odstředí. PRP (plazma bohatá na destičky obsahující 1 000 000 pls/ul) bude poté oddělena od supernatantu PPP (plazma chudá na destičky) a oba přípravky budou dále zpracovány podle standardního protokolu pro přípravu fibrinového lepidla (Biohellenika, Thessaloniki, Řecko).

Návrh klinické větve studie

Předběžný výběr předmětů Předměty budou získávány z nových doporučení na Katedře preventivní stomatologie, parodontologie a biologie implantátů; nebude prováděna žádná externí reklama ani nábor. Subjekty budou celkově v dobrém zdravotním stavu.

Přijetí do studie Před přijetím do studie bude každý subjekt informován hlavním řešitelem o povaze a rizicích studie jak ústně, tak písemně (Formulář informací o subjektu) a písemný informovaný souhlas (Formulář informovaného souhlasu subjektu s podpisem) získané. Každý subjekt obdrží kopii svého řádně podepsaného formuláře souhlasu, který si bude uchovávat pro své vlastní záznamy. Bude zaznamenána osobní demografie a lékařská anamnéza a vhodnost studia v souladu s kritérii pro zařazení a vyloučení stanovenými v protokolu. Subjekty mohou pokračovat v jakékoli medikaci, která není zahrnuta ve vylučovacích kritériích; tyto léky by však měly být dokumentovány spolu s jakýmkoli souběžným zdravotním stavem, který není předem vyloučen.

Postupy pro stažení nebo přerušení subjektu Každý subjekt, který si přeje z osobního nebo jakéhokoli jiného důvodu odstoupit ze studie, je oprávněn tak učinit. Hlavní zkoušející však zaznamená kromě toho, zda důvod souvisí s testovaným produktem, i důvod odstoupení jakéhokoli subjektu ze studie. Každý účastník, který se nezúčastní více než dvakrát, je ze studie vyloučen. Subjekty, které zaznamenají nežádoucí příhodu, budou vyloučeny z další účasti ve studii.

Pokud si subjekt přeje odstoupit ze studie, bude vynaloženo veškeré úsilí k dokončení a nahlášení pozorování co nejdůkladněji až do data ukončení. Subjekty budou požádány, aby zvážily poskytnutí dalších informací o důvodu (důvodech) stažení. Veškeré nahlášené informace budou zaznamenány.

Očekávaná doba trvání účasti každého subjektu Očekává se, že každý subjekt absolvuje celkem devět návštěv po dobu 12 měsíců; jedna screeningová návštěva, jedna léčebná návštěva za účelem chirurgického ošetření určené oblasti, čtyři následné kontroly a tři další návštěvy za účelem klinického a radiografického přehodnocení a odběru vzorků (plné sliny, gingivální křevikulární tekutina (GCF), subgingivální plak).

Kalibrace a randomizace zkoušejících Pacienti budou vyšetřováni z hlediska způsobilosti jedním zkoušejícím a budou zařazováni jeden po druhém průběžně po získání číselného kódu. Přispěvatel studie, který se nepodílí na sběru dat, provede randomizaci a oznámí terapeutovi způsob léčby pomocí telefonické komunikace. Klinická hodnocení bude provádět jeden vyšetřující lékař, který nebude mít přístup k předchozím záznamům a není jinak zapojen do jiných klinických postupů. Bude provedeno kalibrační cvičení zkoušejícího, aby se získala přijatelná reprodukovatelnost uvnitř vyšetřujícího pro PPD, CAL a hodnocení anatomie defektu. Reprodukovatelnost v rámci vyšetřovatele bude hodnocena korelačním koeficientem uvnitř třídy (ICC) a Bland-Altmanovými 95% limity shody (Bland a Altman, 1999).

Statistická analýza experimentálních dat Analýza bude provedena pomocí softwaru IBM Statistics SPSS 20.0. Data budou vyjádřena jako průměr +/- standardní odchylka (SD). Nerovnováhy mezi testovací a kontrolní skupinou, které jsou generovány randomizačními postupy, budou hodnoceny pomocí t-testu nezávislých vzorků pro spojité proměnné a Fisherova exaktního testu nebo Chi-kvadrát testu pro kategorické proměnné. Význam účinků léčby na závislé proměnné změny CAL, změny PPD a radiografické změny bude odhadnut sestrojením lineárních smíšených modelů pomocí postupu SPSS MIXED. Pro všechny analýzy bude statistická významnost nastavena na p<0,05.

Etická hlediska / Povolení pro kultury kmenových buněk Biohellenika, Thessaloniki, Řecko poskytuje nejmodernější zařízení a laboratoře, které fungují podle nejpřísnějších předpisů pro zpracování a skladování kmenových buněk. Laboratoře jsou licencovány podle nařízení vlády 26/24-3-2008 (nařízení řeckého práva podle evropského práva 2004/23/K ze dne a Rady 31-3-2004 pro vytvoření prototypů kvality a bezpečnosti pro darování, nákup, kontrola kvality kryokonzervace, skladování a distribuce lidských tkání a buněk (EEL 102/7-4-2004) a související směrnice 2006/17 EK (EEL 38/9/2006) a 2006/86EK (EEL 294 /25-10-2006). Licence F 6172/17514/1269 je zveřejněna ve vládním dokumentu 2589 31.12.2009.

Od listopadu 2014 působí Biohellenika podle nového zákona 3984, zveřejněného v dokumentu vlády č. 150, 2011 po kladném doporučení Národního transplantačního výboru ministerstvu zdravotnictví a v současné době se nová licence chystá zveřejnění ve vládním dokumentu.

Laboratoře a postupy jsou akreditovány Americkou asociací krevních bank (AABB), poslední inspekce 30. září 2014 a Národním systémem akreditace podle ISO 15189:2007. Laboratoře jsou také certifikovány podle ISO 9001:2008 pro zpracování, kontrolu kvality a kryokonzervace autologních buněčných linií a ISO 13485:2003 pro systém kryokonzervace, což je také mezinárodní patent Biohellenika.

Čisté prostory fungují podle směrnic BSR Ingenieur-Buro s ISO 14644-5. Úrovně zabezpečení splňují všechny normy ISO 27001 a společnost je licencována a regulována Úřadem pro ochranu osobních údajů.

Laboratoře jsou 24 hodin sledovány z hlediska kvality vzduchu a jsou vybaveny databázovým systémem Cryo-View, systémem čárových kódů ISBT 128, úrovní teploty a kapaliny N2, bezpečnostními alarmy a dvěma generátory energie.

Harmonogram studie Klinický design a intervence pro autologní transplantaci BM-MSC Subjektům s těžkou chronickou parodontitidou bude kromě motivace v péči o parodontu a důkladných instrukcí o ústní hygieně naplánováno nechirurgické parodontální ošetření v lokální anestezii za použití ručních a motoricky poháněných nástrojů. . Subjekty budou klinicky přehodnoceny šest týdnů po dokončení nechirurgické léčby a ti jedinci se zbývajícími periodontálními váčky (PPD & CAL ≥ 6 mm; infrabony složka ≥ 3 mm) a bez zjevných známek zánětu dásní budou vyšetřeni na vhodnost k účasti na aktuální studium. Screeningová návštěva bude zahrnovat úvodní parodontální vyšetření plné úst, intraorální radiografické vyšetření a splnění kritérií pro zařazení/vyloučení. V případě vhodnosti bude všem subjektům podrobně vysvětlen charakter studia a podepsaný souhlas schválený Etickou komisí zubní školy AUTh. obdrží od každého účastníka. Poté budou pacienti náhodně rozděleni do jedné ze tří léčebných skupin (-A, -B a -C). U každého pacienta bude léčena jedna vada.

Následně bude účastníkům skupiny A odebrána kostní biopsie a vzorky krve za přísných sterilních podmínek. Každý vzorek bude poté okamžitě umístěn do sterilních zkumavek a bude převezen do Biohellenika, Thessaloniki, Řecko (http://www.biohellenika.gr) k izolaci a expanzi kmenových buněk podle přísného protokolu (Bakopoulou et al. 2013, Bakopoulou et al. v přípravě). Vzhledem k tomu, že MSC budou izolovány a expandovány in vitro v čistých prostorách třídy GLP splňujících směrnice kvality stanovené Evropskou unií a během experimentů pro autologní transplantaci nebudou používána žádná činidla získaná ze zvířat, jsou buňky považovány za bezpečné pro aplikace lidské klinické buněčné terapie. . V zařízeních Biohellenika bude každému subjektu ve skupině A krátce po odběru biopsie odebráno 60 ml žilní krve, aby bylo autologní sérum použito k izolaci a kultivaci autologních kmenových buněk. Kromě toho bude k nanesení BM-MSC na kolagenové rouno použito autologní fibrinové lepidlo. Kromě toho bude od subjektů ve skupině B odebrán vzorek krve o objemu 20 ml, aby se získalo fibrinové lepidlo, které obohatí kolagenové rouno před chirurgickým umístěním do kostního defektu. Konečně, subjekty ve skupině C nebudou vyzvány k odběru krve, protože infrakostní defekty u těchto jedinců budou chirurgicky řešeny debridementem otevřené chlopně bez dodatečného použití roubovacích materiálů.

V rámci kontroly kvality GLP budou MSC analyzovány na sterilitu a endotoxiny a budou také testovány na potenciální kontaminaci bakteriemi (BD BACTEC™), mykoplazmaty a endotoxiny (LAL test).

Lokální anestezie (1,8 ml 2% lidokainu s 1:80 000 epinefrinem; Lignospan special, Septodont) bude infiltrována do bukálních a lingválních aspektů postižených zubů, aniž by byly papily. Poté budou provedeny striktně intrasulkulární řezy pro zachování gingiválních tkání a zejména interdentální papily spojené s kostně-dentálním defektem (Cortellini, 2012; Cortellini a Tonetti 2007). Vada bude odstraněna a kořen bude pečlivě ohoblován kombinovaným použitím kyret Gracey a motoricky poháněných nástrojů (EMS Piezon®, EMS, Nyon, Švýcarsko). Bude se dbát na to, aby byla zachována měkká tkáňová stěna defektů a kostní defekt bude propláchnut fyziologickým roztokem, aby se zabránilo krvácení.

Ve skupině A bude roubovací materiál (BM-MSC obohacený o fibrinové lepidlo) dodáván ve dvou inzulínových stříkačkách, z nichž každá obsahuje 5x10E6 buněk/100 μl fibrinu a bude jemně nanesen na kolagenové rouno a polymerizován s přídavkem CaCl2. Následně bude biokomplex šetrně vtlačen do defektu až do úplného zaplnění. Manipulace s lešením se provádí opatrně, aby nedošlo k destrukci životaschopných buněk.

Ve skupině B kolagenové rouno obohacené o fibrinové lepidlo bez životaschopných buněk vyplní vertikální kostní defekt opatrně. Ve skupinách -A a -B bude dodávka fibrinového lepidla s/bez životaschopných buněk identická, takže terapeut je vůči procedurám zaslepený.

Skupina C, pacienti dostanou debridement otevřeným lalokem a hoblování kořene kořenového povrchu podobným způsobem jako subjekty ve skupinách -A a -B, ale nebude se používat doplňkové použití roubovacích materiálů.

Operátor bude zaslepený vůči léčebné modalitě (skupiny -A a -B), zatímco ve skupině C, protože nebudou použity žádné materiály pro štěpování, bude způsob léčby pro operátora zřejmý, ale k tomu dojde až ke konci operace , po sběru klinických dat. Ve všech skupinách budou hledány techniky zachování papily a minimálně invazivní chirurgické techniky, aby se zabránilo hodnocení periostu. Klapky budou přemístěny a sešity pomocí jednoho modifikovaného vnitřního matracového stehu (5-0 Monosyn, Braun) v mezizubní oblasti spojené s defektem a podobné stehy budou použity k uzavření chlopní v jakýchkoli jiných mezizubních oblastech. Dva týdny po operaci bude provedeno klinické pozorování pro bezproblémové hojení nebo přítomnost nežádoucí tkáňové reakce s následným odstraněním stehů.

Série případů pro tkáňové inženýrství V sérii případů (pět), které mají podobná zahrnutí/kritéria jako výše, ale bez randomizace, je aplikováno tkáňové inženýrství podle stejné metodologie jako ve skupině A. V těchto případech je konstrukt tkáňového inženýrství (biokomplex) aplikovaný k léčbě izolovaných mezizubních parodontálních defektů pomocí nově navržené operační techniky tzv. „uzavřená operační technika“. Stručně řečeno, tato technika znamená stažení gingiválních laloků uzavřeným způsobem bez disekce měkkých tkání nebo mezizubní papily. Tato technika minimalizuje traumatizaci tkání, pooperační nepohodlí a zlepšuje estetiku měkkých tkání.

Pooperační péče Pooperační bolest bude zmírněna pomocí Ibuprofenu (600 mg) na konci chirurgického zákroku a o 12 hodin později v případě bolesti. Všem účastníkům bude předepsán amoxicilin (500 mg / 8 hodin po dobu pěti dnů). Všichni pacienti budou poučeni, aby používali 0,12 % chlorhexidinu dvakrát denně a vyvarovali se čištění kartáčkem, používání zubní nitě a tvrdého žvýkání v ošetřované oblasti po dobu čtyř týdnů. Během tohoto 4týdenního období bude ve dvoutýdenních intervalech zaveden přísný pooperační podpůrný program a poté pacienti přestanou vyplachovat roztokem chlorhexidinu a obnoví ústní hygienu. Čištění mezizubních prostorů bude zahájeno šest týdnů po operaci pro všechny skupiny. Poté budou subjekty sledovány ve třech, šesti a 12 měsících pro periodontální podpůrnou péči.

Klinické záznamy Celoústní a místně specifické periodontální záznamy včetně BOP; Plaque Index (přítomnost/nepřítomnost plaku); PPD a CAL budou stanoveny pomocí ruční periodontální sondy (Hu-Friedy XP-23/QW) s přesností na milimetr na šesti místech na zub a paralelně s dlouhou osou ve čtyřech časových bodech; výchozí, 6-, 9-, 12-měsíců. Před operací a před anestezií (základní hodnota) budou stanovena klinická měření na určených místech (defekty infrabony). Intrachirurgické vyšetření bude provedeno jednou během operace.

Intrachirurgická klinická hodnocení Morfologie defektu (jedno-, dvou-, třístěnná nebo kombinace) bude stanovena intrachirurgicky podle počtu kostních stěn spojených s lézí; Vzdálenost mezi cemento-smaltovým přechodem a dnem defektu (CEJ-BD) bude stanovena v mm; Vzdálenost od CEJ k nejkoronálnější interproximální úrovni hřebene kosti (CEJ-BC) bude stanovena v mm; Celková hloubka defektu: vzdálenost mezi hřebenem kosti a spodkem defektu (BC-BD) bude stanovena v mm; Šířka šířky defektu (horizontální vzdálenost mezi hřebenem kosti a povrchem kořene) bude stanovena v mm.

Pokud není CEJ detekovatelná kvůli cervikální výplni, bude okraj výplně (RM) sloužit jako referenční bod pro klinická a radiografická měření.

Radiografické vyhodnocení Intraorální digitální radiografie bude využita ke stanovení kostní regenerace infrabony defektů v šesti časových bodech; výchozí stav, 6 týdnů, 3, 6, 9, 12 měsíců. Standardizované periapikální digitální rentgenové snímky (RadioVisioGraphy; Trophy Radiology S.A., Paříž, Francie) budou získány pomocí techniky paralelního souběhu s dlouhým kuželem. Pro standardizaci expoziční geometrie bude přizpůsobený skusový blok z elastického otiskovacího materiálu upraven na držáku senzoru, uložen v zapečetěných plastových nádobách při pokojové teplotě a bude znovu použit při každém vyvolání radiografického vyšetření.

Podobným způsobem jako při intrachirurgickém vyšetření budou na rentgenových snímcích definovány následující anatomické orientační body: cemento-smaltové spojení (CEJ), nejkoronálnější úroveň alveolární kosti (BC) a apikální rozsah ztráty kostní hmoty ( BD). Podrobněji bude identifikováno umístění CEJ; nejkoronálnější oblast, kde si periodontální vaz zachovává stejnou šířku, bude identifikována na rentgenovém snímku, aby bylo indikováno nejapikálnější rozšíření ztráty kostní hmoty. Infrabony defekt bude vypočítán měřením šířky defektu v nejvíce koronálním aspektu a na bázi; vzdálenost mezi CEJ-BD a BC-BD; vzdálenost mezi CEJ-BC; úhel mezi svislou osou kořene a stěnou mezizubní kosti (Tonetti et al. 1993). Radiografické hodnocení kostní regenerace bude definováno na monitoru s vysokým rozlišením stejným kalibrovaným vyšetřujícím, který je zaslepený k léčebné modalitě a nemá přístup k předchozím záznamům. Vyhodnocení bude provedeno pomocí měřicího nástroje pro numerická měření (software VixWin™ Platinum|Gendex) s odkazem na kovovou tyč standardní délky (5 mm), která bude připevněna k senzoru.

Odběr vzorků Vzorky budou odebrány v následujícím pořadí v šesti časových bodech; výchozí stav, 6 týdnů, 3, 6, 9, 12 měsíců.

(i) Sliny Sliny budou odebrány před klinickým měřením parodontu nebo jakýmkoliv parodontologickým zákrokem a obecně ráno po celonočním hladovění, během kterého jsou subjekty požádány, aby nepily (kromě vody) ani nežvýkaly žvýkačku. Vzorky celých slin se získají vykašláváním do 30ml polypropylenových zkumavek po dobu 5 minut.

(ii) Vzorky GCF Gingivální crevikulární tekutiny budou získány z bukálních interdentálních aspektů defektů. Před odběrem GCF budou povrchy jemně vysušeny na vzduchu a izolovány od slin umístěním bavlněných smotků a použitím odsliňovače. Poté se opatrně odstraní supragingivální plak pomocí sterilních kyret a do periodontální kapsy se umístí papírové proužky (Periopaper, OraFlow Inc., Smithtown, NY, USA), dokud neucítíte mírný odpor po dobu 30 s. Při vkládání proužků je třeba dbát na to, aby nedošlo k mechanickému poranění a proužky kontaminované krví budou zlikvidovány. Každý strip na pacienta bude uložen v samostatné 1,5ml mikrocentrifugační zkumavce a skladován při -70°C. Před použitím budou proteiny na proužcích eluovány do 500 ul fosfátem pufrovaného fyziologického roztoku (PBS) doplněného BSA (1 % v/v).

(iii) Plak Po odběru GCF bude z určeného místa odebrán subgingivální plak. Oblast odběru vzorků se izoluje od slin, jemně se vysuší vzduchem a poté, co se ujistí, že nejsou přítomny žádné supragingivální usazeniny plaku, se dva papírové hroty umístí na 30 sekund do periodontální kapsy a odebere se směsný vzorek. Všechny vzorky budou před zpracováním skladovány ve zkumavkách Eppendorf (Eppendorf, Hamburg, Německo) při -80 °C. Pro odběr mikrobiálního plaku budou použity papírové hroty, aby nedocházelo k mechanickému narušení parodontálních tkání.

Správa dat Vyšetřovatelé musí zajistit zachování anonymity subjektu. V jakékoli dokumentaci týkající se studie by subjekty měly být identifikovatelné pouze podle jejich iniciál, pohlaví a/nebo čísla subjektu. Osobní údaje (tj. lékařské karty) budou uchovávány na samostatném, bezpečném místě, daleko od jiných údajů specifických pro studii s omezeným přístupem pouze hlavnímu zkoušejícímu.

Proces informovaného souhlasu Je odpovědností hlavního zkoušejícího získat písemný souhlas od subjektu. Formulář informovaného souhlasu se bude skládat ze dvou samostatných dokumentů; formulář s informacemi o subjektu a formulář pro podpis informovaného souhlasu subjektu; oba dokumenty budou před studiem schváleny Etickou komisí Stomatologické školy AUTh. Formulář s informacemi o předmětu poskytne adekvátní vysvětlení cílů, cílů, metod, očekávaných přínosů a potenciálních rizik studie v přirozeném netechnickém jazyce, který je pro předmět srozumitelný. Hlavní zkoušející pak musí subjektu poskytnout dostatek času na přečtení a pochopení formuláře informovaného souhlasu a na zvážení účasti na klinické zkoušce. Hlavní zkoušející i subjekt musí formulář podepsat a uvést datum, než se subjekt může zúčastnit klinické zkoušky. Každému subjektu bude poté vydána kopie jeho řádně podepsaného a datovaného formuláře informovaného souhlasu a jakékoli další písemné informace.