Opioidy pro refrakterní dušnost u chronické obstrukční plicní nemoci

Pozadí: Tři sta tisíc (300 000) Australanů je bez dechu v klidu nebo při minimální námaze, často po celá léta, navzdory optimální léčbě základní příčiny (příčin). To zahrnuje více než 70 000 lidí, kteří jsou příliš bez dechu na to, aby často na dlouhou dobu opouštěli své domovy. Mezi základní příčiny takové závažné a přetrvávající dušnosti patří chronická obstrukční plicní nemoc (COPD), intersticiální plicní onemocnění, srdeční selhání, neurodegenerativní onemocnění, jako je onemocnění motorických neuronů a kachexie z jakékoli příčiny. Prevalence chronické refrakterní dušnosti bude se stárnutím populace nadále narůstat, protože prevalence chronických progresivních onemocnění, u nichž je dušnost běžná, roste. Téměř polovina všech lidí zažívá v posledním roce života úzkostnou dušnost.

American Thoracic Society definuje dušnost jako „subjektivní zážitek dýchacího nepohodlí, který se skládá z kvalitativně odlišných pocitů, které se liší intenzitou“. Termín „dušnost“ se používá zaměnitelně s dušností, dušností, dýchacími obtížemi a namáhavým dýcháním.

Mezinárodně není registrován žádný lék pro symptomatickou redukci chronické refrakterní dušnosti navzdory doporučením American Thoracic Society, American College of Physicians, Canadian Thoracic Society a American College of Chest Physicians, že pravidelné nízké dávky morfinu jsou důkazem – farmaceutická možnost.

Cíl: Posílit důkazní základnu pro farmakologickou léčbu chronické refrakterní dušnosti pomocí potenciálních terapií ve srovnání s placebem.

Primární cíl: Porovnat rozdíl v čistém klinickém účinku (přínosy a vedlejší účinky) na chronickou refrakterní dušnost u lidí s chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN) užívajících jednou denně morfin s prodlouženým uvolňováním ve dvou různých dávkách ve srovnání s placebem.

Sekundární cíle.

1. Jsou pravidelné nízké dávky perorálních opioidů bezpečné, včetně případů, kdy je dávka titrována nahoru, u populace lidí s refrakterní dušností a CHOPN?
2. Získají lidé, jejichž dušnost pomáhá pravidelná nízká dávka perorálního morfinu, další přínos dalším zvyšováním dávky morfinu?
3. V jakém časovém období se přínos nadále zvyšuje, jakmile je dosaženo úrovně dávky s přínosem?
4. Jaké procento lidí má klinicky významný přínos při každé ze čtyř úrovní dávkování oproti placebu?
5. Existuje důkaz, že při nižších dávkách žádný přínos netrvá celých 24 hodin? (selhání na konci dávky)
6. Můžeme předvídat odpověď, přínos a vedlejší účinky z výchozích demografických a klinických údajů?
7. Má léčba dušnosti pravidelnými nízkými dávkami morfinu nějaký vliv na celkový zdravotní stav a kvalitu života?
8. Zjistěte, zda došlo ke změně aktivit každodenního života u osob léčených opioidy ve srovnání s placebem.
9. Posuďte všechny účinky každé léčby na úzkost a depresi.
10. Pochopte dlouhodobé přínosy a vedlejší účinky morfinu s prodlouženým uvolňováním u lidí s CHOPN ve srovnání s placebem.
11. Mají účastníci, i když jsou stále zaslepení, nějaké preference na konci třítýdenní studie?

Dílčí studie

1. Identifikujte farmakokinetické a farmakodynamické parametry, které mohou pomoci předpovědět, kteří jedinci dosáhnou největšího přínosu v prvním týdnu léčby (8 mg/den, 16 mg/den).
2. Identifikujte farmakogenomické variace v opioidních receptorech a signalizaci, které mohou pomoci předpovědět klinickou odpověď (přínos, vedlejší účinky nebo žádná odpověď).
3. Studujte vliv na spánek u lidí účastnících se studie
4. Porovnejte v rámci studie přírůstkové náklady a nákladovou efektivitu terapie
5. Vyhodnoťte jakékoli změny celkového testosteronu od výchozí hodnoty do konce tříměsíčního prodloužení.

Nulová hypotéza: U lidí, kteří mají CHOPN s refrakterní dušností, není žádný rozdíl v intenzitě dušnosti po přidání pravidelné nízké dávky perorálního morfinu s prodlouženým uvolňováním ve srovnání s placebem.

Alternativní hypotéza: Přidání pravidelné nízké dávky perorálního morfinu s prodlouženým uvolňováním snižuje intenzitu dušnosti u lidí s CHOPN a že k tomu dochází bezpečně.

Studovat design:

Pětistupňová národní, vícemístná, dvojitě zaslepená, paralelní, bloková randomizovaná, placebem kontrolovaná faktoriální studie fáze III opioidů pro chronickou refrakterní dušnost u lidí s CHOPN:

Stádium 0 - základní stav (2 dny); Stádium 1 - randomizace č. 1 (1 týden); Stádium 2 - randomizace #2 (1 týden); Stádium 3 - randomizace #3 (1 týden); a Stupeň 4 - volitelné zaslepené prodlužovací rameno (až 3 měsíce).

Fáze 0. Základní hodnocení: Všichni souhlasící účastníci dokončí 2 celé dny základního deníku (ráno a večer), aby si zvykli na pravidelné vyplňování deníku a aby poskytovali stabilní základní údaje týkající se dušnosti, symptomů a funkce (měřeno pomocí aktigrafie activPALR ). Po uplynutí 2 dnů bude účastník zkontrolován, vyplní zbývající základní hodnocení (dotazníky, opatření a základní bezpečnostní údaje) a poté bude moci být poprvé randomizován.

Časové období: Dva celé dny (4 záznamy v deníku)

Fáze 1. Randomizace #1: Randomizace na hřívu orálně: placebo NEBO 8 mg KapanolR NEBO 16 mg KapanolR. Deník dvakrát denně. Účastníci randomizovaní do KapanoluR také dostanou zaslepený docusát se sennosidy, zatímco ti randomizovaní do placeba dostanou identické placebo. Toto je primární výsledek (koncový bod) studie.

Doba trvání: 1 týden

Fáze 2. Randomizace č. 2: Zatímco pokračujete v rameni přiřazeném ve fázi 1, přidejte randomizaci k hřívě perorálně: placebo NEBO 8 mg KapanolR. Deník dvakrát denně. Účastníci, kteří byli randomizováni k placebu ve fázi 1 a KapanolR ve fázi 2, budou mít zaslepený docusát se sennosidy nahrazující placebo.

Doba trvání: 1 týden

Fáze 3. Randomizace č. 3: Zatímco pokračujete v rameni přiřazeném ve stupních 1 a 2, přidejte třetí randomizaci k hřívě perorálně: placebo NEBO 8 mg KapanolR. Deník dvakrát denně. Akcelerometr activPALR nošený tento týden. Účastníci, kteří byli randomizováni k placebu ve stadiu 1 a 2 a KapanolR ve stadiu 3, budou mít zaslepený docusát se sennosidy nahrazeným placebem.

Doba trvání: 1 týden

Fáze 4. Prodloužení (volitelné pro každého jednotlivého účastníka): Pokračujte v dvojitě zaslepené medikaci z 1., 2. a 3. fáze po dobu až tří měsíců. Deník jeden den v týdnu. Na konci tří měsíců bude proveden krevní test na celkovou hladinu testosteronu.

Doba trvání: do 3 měsíců.

Cílová populace: Tato studie je určena pro osoby s optimálně léčenými osobami s mírnou, středně těžkou nebo těžkou chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN).

Primární výsledek a jeho hodnocení: Změna od výchozí průměrné intenzity dušnosti za předchozích 24 hodin, měřená každé ráno na 11bodové numerické hodnotící škále.

Význam: Studie odpoví na několik praktických otázek, včetně toho, zda mají opioidy čistý přínos u lidí s CHOPN při snižování refrakterní dušnosti, zda zvýšení dávky nad počáteční odpověď poskytuje větší čistý přínos, vzorec symptomatické odpovědi ve dnech po úspěšné titraci a podíl lidí, kteří získávají klinicky významný symptomatický přínos při každé úrovni dávky.

Plán analýzy: Všechny analýzy budou prováděny na základě záměru léčby. Všechny analýzy budou prováděny s verzí Stata 13.1. Chybějící data budou imputována pomocí vícenásobné imputace s 50 odebranými resamply. Primární srovnání, na kterých je studie založena, jsou na konci týdne 1: placebo ve srovnání s 8 mg KapanoluR denně; a placebo ve srovnání s 16 mg KapanoluR denně. Změna dušnosti v prvním týdnu mezi těmito skupinami bude hodnocena pomocí smíšeného modelu náhodných efektů.

Výpočty velikosti vzorku: Všechny výpočty předpokládají chybovost typu I (rodinná chybovost (FWER)) 5 % a chybovost typu II 20 % (mocnost 80 %). Aby bylo zohledněno opotřebení 20 % do konce týdne 1, studie přijme 144*100/ (100-20) = 180 subjektů.