慢性閉塞性肺疾患における難治性息切れに対するオピオイド

背景: 30 万人 (300,000) のオーストラリア人が、根本的な原因の最適な治療にもかかわらず、安静時または最小限の運動で、多くの場合何年にもわたって息切れしています。 これには、息切れが激しいために長期間にわたって頻繁に家を出ることができない 70,000 人以上の人々が含まれます。 このような深刻で進行中の息切れの根本的な原因には、慢性閉塞性肺疾患 (COPD)、間質性肺疾患、心不全、運動ニューロン疾患などの神経変性疾患、あらゆる原因による悪液質が含まれます。 息切れが一般的な慢性進行性疾患の有病率が増加しているため、慢性難治性息切れの有病率は人口の高齢化に伴い増加し続けるでしょう。 全人のほぼ半数が、人生の最後の 1 年間に苦痛な息切れを経験します。

米国胸部学会は、息切れを「強度が異なる定性的に異なる感覚からなる呼吸不快感の主観的経験」と定義しています。 「呼吸困難」という用語は、息切れ、息切れ、呼吸困難、および呼吸困難と同じ意味で使用されます。

米国胸部学会、米国医師会、カナダ胸部医師会、米国胸部医師会による定期的な低用量モルヒネの使用が証拠であるという勧告にもかかわらず、国際的には慢性難治性息切れの症状を軽減する薬は登録されていません。ベースの医薬品オプション。

目的: プラセボと比較して潜在的な治療法を使用して、慢性難治性息切れの薬理学的治療のための証拠基盤を強化すること。

主な目的：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者の慢性難治性息切れに対する正味の臨床効果（利益と副作用）の違いを比較すること。

副次的な目的。

1. 難治性息切れやCOPD患者集団において、定期的な低用量の経口オピオイドは、用量を漸増する場合を含めて安全ですか?
2. 定期的な低用量の経口モルヒネで息切れが改善した人は、モルヒネの用量をさらに増やすことで追加の利益を得ますか?
3. 利益のある用量レベルが達成された後、どのくらいの期間にわたって利益が増加し続けますか?
4. 4つの用量レベルのそれぞれで、プラセボと比較して臨床的に有意な利益を得る人の割合は?
5. 低用量では、効果が 24 時間持続しないという証拠はありますか? (投与終了失敗)
6. ベースラインの人口統計および臨床データから、反応、利益、および副作用を予測できますか
7. 定期的な低用量モルヒネによる息切れの治療は、一般的な健康状態と生活の質に何らかの影響を及ぼしますか?
8. プラセボと比較して、オピオイドで治療された人々の日常生活活動に変化があるかどうかを判断します。
9. 不安とうつ病に対する各治療の効果を評価します。
10. プラセボと比較した場合の、COPD 患者における徐放性モルヒネの長期的な利点と副作用を理解する。
11. 参加者は、まだ目が見えていませんが、3 週間の研究の終わりに何か好みがありますか?

サブスタディ

1. 薬物動態学的および薬力学的パラメーターを特定することで、治療の 1 週目に最大の利益を達成する個人を予測するのに役立つ可能性があります (8mg/日、16mg/日)。
2. オピオイド受容体とシグナル伝達における薬理ゲノム変異を特定し、臨床反応 (利益、副作用、または無反応) を予測するのに役立つ可能性があります。
3. 研究に参加した人々の睡眠への影響を研究する
4. 試験内の増分費用と治療の費用対効果を比較する
5. ベースラインから 3 か月の延長終了までの総テストステロンの変化を評価します。

帰無仮説: 難治性息切れを伴う COPD 患者では、定期的に低用量の経口徐放性モルヒネを追加しても、プラセボと比較して息切れの程度に差はありません。

対立仮説：低用量の経口徐放性モルヒネを定期的に追加すると、COPD 患者の息切れの強度が低下し、これは安全に起こる.

研究デザイン:

COPD 患者の慢性難治性息切れに対するオピオイドの 5 段階、全国、マルチサイト、二重盲検、並行群、ブロック無作為化、プラセボ対照階乗 (用量増加) 第 III 相試験:

ステージ 0 - ベースライン (2 日);ステージ 1 - 無作為化 #1 (1 週間);ステージ 2 - 無作為化 #2 (1 週間);ステージ 3 - 無作為化 #3 (1 週間);ステージ 4 - オプションのブラインド エクステンション アーム (最大 3 か月)。

ステージ 0. ベースライン評価: 同意したすべての参加者は、日記を定期的に記入することに慣れ、息切れ、症状、および機能に関する安定したベースライン データを提供するために、2 日間のベースライン ダイアリー (朝と夕方) を完了します (activPALR アクチグラフィーで測定)。 ）。 2日間が完了すると、参加者はレビューされ、残りのベースライン評価（アンケート、測定値、およびベースラインの安全性データ）が完了し、初めて無作為化される資格があります。

期間：丸2日（日記4回分）

ステージ 1. 無作為化 #1: たてがみの経口無作為化: プラセボまたは 8mg カパノールR または 16mg カパノールR。 一日二回の日記。 カパノールRにランダム化された参加者は、センノシドを含む盲検ドキュセートも受け取りますが、プラセボにランダム化された参加者は、同一のプラセボを受け取ります. これは、研究の主要な結果 (エンドポイント) です。

期間：1週間

ステージ 2. 無作為化 #2: ステージ 1 で割り当てられた腕を継続しながら、口頭でたてがみに無作為化を追加します: プラセボまたは 8mg カパノールR。 一日二回の日記。 ステージ 1 でプラセボに無作為に割り付けられ、ステージ 2 で KapanolR に無作為に割り付けられた参加者は、プラセボの代わりにセンノシドを含むドキュセートを盲検化します。

期間：1週間

ステージ 3. 無作為化 #3: ステージ 1 および 2 で割り当てられたアームを継続しながら、たてがみに経口で 3 回目の無作為化を追加します: プラセボまたは 8mg カパノールR。 一日二回の日記。 今週着用した activPALR 加速度計。 ステージ 1 および 2 でプラセボに無作為に割り付けられ、ステージ 3 で KapanolR に無作為に割り付けられた参加者は、プラセボに代わるセンノシドを含むドキュセートを盲検化します。

期間：1週間

ステージ 4. 延長 (個々の参加者ごとにオプション): ステージ 1、2、および 3 からの二重盲検投薬を最大 3 か月間続けます。 日記は毎週1日。 3か月の終わりに血液検査を行い、総テストステロン値を測定します。

期間：最長3ヶ月。

対象集団: この研究は、軽度、中等度または重度の慢性閉塞性肺疾患 (COPD) で最適な治療を受けている人々を対象としています。

主要な結果とその評価: 11 ポイントの数値評価スケールで毎朝測定された、過去 24 時間のベースラインからの息切れの平均強度からの変化。

重要性: この研究は、COPD 患者の難治性息切れを軽減する上でオピオイドが正味の利益をもたらすかどうか、初期反応を超えて用量を増やすと正味の利益が大きくなるかどうか、滴定成功後の数日間の症候性反応のパターン、および各用量レベルで臨床的に意味のある症状の改善をもたらす人々の割合。

分析計画: すべての分析は、治療の意図に基づいて実施されます。 すべての分析は、Stata バージョン 13.1 で実施されます。 欠落しているデータは、50 回のリサンプルが描画された複数の代入を使用して代入されます。 この研究の根拠となる主な比較は、1 週目の終わりに行われました。とプラセボを毎日16mgのカパノールRと比較。 これらのグループ間の最初の週の息切れの変化は、ランダム効果混合モデルを使用して評価されます。

サンプル サイズの計算: すべての計算では、タイプ I (家族単位のエラー率 (FWER)) のエラー率が 5%、タイプ II のエラー率が 20% (検出力 80%) であると仮定しています。 第 1 週の終わりまでに 20% の減少を説明するために、この研究では 144*100/ (100-20) = 180 人の被験者を募集します。