Opioïden voor refractaire kortademigheid bij chronische obstructieve longziekte

Achtergrond: Driehonderdduizend (300.000) Australiërs zijn buiten adem in rust of bij minimale inspanning, vaak jarenlang, ondanks optimale behandeling van de onderliggende oorzaak(en). Dit omvat meer dan 70.000 mensen die te kortademig zijn om vaak voor langere tijd hun huis te verlaten. Onderliggende oorzaken voor dergelijke ernstige en aanhoudende kortademigheid zijn chronische obstructieve longziekte (COPD), interstitiële longziekte, hartfalen, neurodegeneratieve ziekten zoals motorneuronziekte en cachexie door welke oorzaak dan ook. De prevalentie van chronische refractaire kortademigheid zal blijven toenemen naarmate de bevolking ouder wordt, omdat de chronische progressieve ziekten waarbij kortademigheid vaak voorkomt, steeds vaker voorkomen. Bijna de helft van alle mensen ervaart in het laatste levensjaar last van benauwdheid.

De American Thoracic Society definieert kortademigheid als "een subjectieve ervaring van ademhalingsproblemen die bestaat uit kwalitatief verschillende gewaarwordingen die variëren in intensiteit". De term 'dyspneu' wordt door elkaar gebruikt met kortademigheid, kortademigheid, ademhalingsmoeilijkheden en moeizame ademhaling.

Internationaal is er geen medicatie geregistreerd voor de symptomatische vermindering van chronische refractaire kortademigheid ondanks aanbevelingen van de American Thoracic Society, het American College of Physicians, de Canadian Thoracic Society en het American College of Chest Physicians dat regelmatige, lage dosis morfine het bewijs is- gebaseerde farmaceutische optie.

Doel: Het verbeteren van de bewijsbasis voor de farmacologische behandeling van chronische refractaire kortademigheid met behulp van mogelijke therapieën in vergelijking met placebo.

Primaire doelstelling: het verschil vergelijken van het netto klinische effect (voordelen en bijwerkingen) op chronische refractaire kortademigheid bij mensen met chronische obstructieve longziekte (COPD) die eenmaal daags morfine met verlengde afgifte in twee verschillende doses innamen in vergelijking met placebo.

Secundaire doelstellingen.

1. Zijn reguliere, laaggedoseerde orale opioïden veilig, ook wanneer de dosis naar boven wordt getitreerd, in een populatie van mensen met refractaire kortademigheid en COPD?
2. Krijgen mensen bij wie kortademigheid wordt verholpen door regelmatige, laaggedoseerde orale morfine extra voordeel door de dosis morfine verder te verhogen?
3. Gedurende welke periode blijft het voordeel toenemen zodra een dosisniveau met voordeel is bereikt?
4. Welk percentage van de mensen heeft klinisch significant voordeel bij elk van de vier doseringsniveaus boven placebo?
5. Is er bij de lagere doses bewijs dat enig voordeel niet de volledige 24 uur aanhoudt? (mislukking einde dosis)
6. Kunnen we respons, voordeel en bijwerkingen voorspellen op basis van demografische en klinische basisgegevens
7. Heeft de behandeling van kortademigheid met regelmatige, lage dosis morfine enig effect op de algemene gezondheidstoestand en kwaliteit van leven?
8. Bepaal of er een verandering is in de activiteiten van het dagelijks leven bij degenen die met opioïden worden behandeld in vergelijking met placebo.
9. Beoordeel eventuele effecten van elke behandeling op angst en depressie.
10. Begrijp de voordelen en bijwerkingen op langere termijn van morfine met verlengde afgifte bij mensen met COPD in vergelijking met placebo.
11. Hebben deelnemers, hoewel ze nog steeds geblindeerd zijn, enige voorkeur aan het einde van de studie van drie weken?

Deelstudies

1. Identificeer farmacokinetische en farmacodynamische parameters die kunnen helpen voorspellen welke personen het grootste voordeel zullen behalen in de eerste week van de behandeling (8 mg/dag, 16 mg/dag).
2. Identificeer farmacogenomische variaties in opioïde receptoren en signalering die kunnen helpen bij het voorspellen van de klinische respons (voordeel, bijwerkingen of geen respons).
3. Bestudeer het effect op slaap bij deelnemers aan het onderzoek
4. Vergelijk de incrementele kosten binnen de proef en de kosteneffectiviteit van de therapie
5. Evalueer eventuele veranderingen in het totale testosteron vanaf de basislijn tot het einde van de verlenging van drie maanden.

Nulhypothese: bij mensen met COPD met refractaire kortademigheid is er geen verschil in kortademigheidsintensiteit bij toevoeging van reguliere, laaggedoseerde orale morfine met vertraagde afgifte in vergelijking met placebo.

Alternatieve hypothese: Toevoeging van regelmatige, laaggedoseerde orale morfine met vertraagde afgifte vermindert de intensiteit van kortademigheid bij mensen met COPD en dat dit veilig gebeurt.

Studie opzet:

Een vijftraps, nationale, multi-site, dubbelblinde, parallelle arm, blok gerandomiseerde, placebogecontroleerde factoriële (dosisverhoging) fase III-studie van opioïden voor chronische refractaire kortademigheid bij mensen met COPD:

Fase 0 - basislijn (2 dagen); Fase 1 - randomisatie #1 (1 week); Fase 2 - randomisatie #2 (1 week); Fase 3 - randomisatie #3 (1 week); en Stage 4 - een optionele geblindeerde verlengarm (tot 3 maanden).

Fase 0. Baseline-evaluatie: Alle deelnemers die hiermee instemmen, zullen 2 volle dagen van het baseline-dagboek (ochtend en avond) invullen om eraan te wennen het dagboek regelmatig in te vullen en om stabiele baseline-gegevens te verstrekken met betrekking tot kortademigheid, symptomen en functie (zoals gemeten door activPALR-actigrafie). ). Na voltooiing van de 2 dagen wordt de deelnemer beoordeeld, voltooit hij de resterende basisbeoordelingen (vragenlijsten, metingen en basisveiligheidsgegevens) en komt hij vervolgens in aanmerking voor de eerste keer gerandomiseerd te worden.

Tijdsperiode: twee volle dagen (4 dagboekaantekeningen)

Fase 1. Randomisatie #1: Randomisatie naar oraal manen: placebo OF 8 mg KapanolR OF 16 mg KapanolR. Tweemaal daags dagboek. Deelnemers gerandomiseerd naar KapanolR zullen ook geblindeerd docusaat met sennosides krijgen, terwijl degenen die gerandomiseerd zijn naar placebo een identieke placebo zullen krijgen. Dit is het primaire resultaat (eindpunt) van het onderzoek.

Tijdsduur: 1 week

Fase 2. Randomisatie #2: terwijl u de in fase 1 toegewezen arm voortzet, voegt u een randomisatie toe aan manen oraal: placebo OF 8 mg KapanolR. Tweemaal daags dagboek. Deelnemers die werden gerandomiseerd naar placebo in fase 1 en KapanolR in fase 2, krijgen geblindeerd docusaat met sennosides ter vervanging van placebo.

Tijdsduur: 1 week

Fase 3. Randomisatie #3: terwijl u de arm toegewezen in fase 1 en 2 voortzet, voegt u een derde randomisatie toe aan mane oraal: placebo OF 8 mg KapanolR. Tweemaal daags dagboek. activPALR versnellingsmeter deze week gedragen. Deelnemers die werden gerandomiseerd naar placebo in fase 1 en 2 en KapanolR in fase 3, krijgen geblindeerd docusaat met sennosides in plaats van placebo.

Tijdsduur: 1 week

Fase 4. Verlenging (optioneel voor elke individuele deelnemer): ga door met dubbelblinde medicatie van fase 1, 2 en 3 gedurende maximaal drie maanden. Dagboek één dag per week. Aan het einde van de drie maanden wordt een bloedtest afgenomen voor het totale testosterongehalte.

Tijdsduur: tot 3 maanden.

Doelgroep: Deze studie is voor mensen met optimaal behandelde mensen met milde, matige of ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD).

Primaire uitkomst en de beoordeling ervan: verandering ten opzichte van de gemiddelde intensiteit van kortademigheid tijdens de voorgaande 24 uur, elke ochtend gemeten op een 11-punts numerieke beoordelingsschaal.

Betekenis: De studie zal verschillende praktische vragen beantwoorden, waaronder of opioïden een nettovoordeel hebben bij mensen met COPD bij het verminderen van refractaire kortademigheid, of dosisverhogingen na de initiële respons een groter nettovoordeel opleveren, het patroon van symptomatische respons in de dagen na succesvolle titratie, en het percentage mensen dat een klinisch relevant symptomatisch voordeel behaalt bij elk dosisniveau.

Analyseplan: Alle analyses worden uitgevoerd op een intention-to-treat-basis. Alle analyses worden uitgevoerd met Stata versie 13.1. Ontbrekende gegevens worden geïmputeerd met behulp van meervoudige imputatie met 50 nieuwe steekproeven. De primaire vergelijkingen waarop de studie gebaseerd is, zijn aan het einde van week 1: placebo vergeleken met 8 mg KapanolR per dag; en placebo in vergelijking met 16 mg KapanolR per dag. Verandering in kortademigheid in de eerste week tussen deze groepen zal worden geëvalueerd met behulp van een willekeurig effecten gemengd model.

Berekeningen van de steekproefomvang: Alle berekeningen gaan uit van Type I (familywise error rate (FWER)) foutenpercentage van respectievelijk 5% en Type II foutenpercentage van 20% (vermogen van 80%). Om rekening te houden met een verloop van 20% aan het einde van week 1, zal het onderzoek 144*100/ (100-20) = 180 proefpersonen rekruteren.