Oppioidi per la mancanza di respiro refrattaria nella broncopneumopatia cronica ostruttiva

Sfondo: trecentomila (300.000) australiani sono senza fiato a riposo o con uno sforzo minimo, spesso per anni, nonostante il trattamento ottimale delle cause sottostanti. Ciò include più di 70.000 persone che sono troppo senza fiato per lasciare spesso le loro case per lunghi periodi di tempo. Le cause alla base di una dispnea così grave e continua includono la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), la malattia polmonare interstiziale, l'insufficienza cardiaca, le malattie neurodegenerative come la malattia del motoneurone e la cachessia da qualsiasi causa. La prevalenza della dispnea cronica refrattaria continuerà ad aumentare con l'invecchiamento della popolazione perché le malattie croniche progressive in cui la dispnea è comune stanno aumentando in prevalenza. Quasi la metà di tutte le persone soffre di dispnea dolorosa durante l'ultimo anno di vita.

L'American Thoracic Society definisce la dispnea come "un'esperienza soggettiva di disagio respiratorio che consiste in sensazioni qualitativamente distinte che variano di intensità". Il termine "dispnea" è usato in modo intercambiabile con mancanza di respiro, mancanza di respiro, difficoltà respiratorie e respiro affannoso.

A livello internazionale, nessun farmaco è registrato per la riduzione sintomatica della dispnea cronica refrattaria nonostante le raccomandazioni dell'American Thoracic Society, dell'American College of Physicians, della Canadian Thoracic Society e dell'American College of Chest Physicians secondo cui la morfina regolare a basse dosi è la prova- opzione farmaceutica basata.

Obiettivo: migliorare la base di prove per il trattamento farmacologico della dispnea cronica refrattaria utilizzando potenziali terapie rispetto al placebo.

Obiettivo primario: confrontare la differenza dell'effetto clinico netto (benefici ed effetti collaterali) sulla dispnea cronica refrattaria nelle persone con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che assumono una volta al giorno morfina a rilascio prolungato a due dosi diverse rispetto al placebo.

Obiettivi secondari.

1. Gli oppioidi orali regolari a basso dosaggio sono sicuri, anche quando la dose è titolata verso l'alto, in una popolazione di persone con dispnea refrattaria e BPCO?
2. Le persone la cui mancanza di respiro è aiutata da morfina orale regolare a basso dosaggio ottengono ulteriori benefici aumentando ulteriormente la dose di morfina?
3. In quale periodo di tempo il beneficio continua ad aumentare una volta raggiunto un livello di dose con beneficio?
4. Quale percentuale di persone ottiene un beneficio clinicamente significativo a ciascuno dei quattro livelli di dosaggio oltre al placebo?
5. Alle dosi più basse, ci sono prove che i benefici non durano per tutte le 24 ore? (fallimento di fine dose)
6. Possiamo prevedere la risposta, i benefici e gli effetti collaterali dai dati demografici e clinici di base
7. Il trattamento della dispnea con morfina regolare a basse dosi ha qualche effetto sullo stato di salute generale e sulla qualità della vita?
8. Determinare se c'è un cambiamento nelle attività della vita quotidiana in quelli trattati con oppioidi rispetto al placebo.
9. Valutare eventuali effetti di ciascun trattamento su ansia e depressione.
10. Comprendere i benefici a lungo termine e gli effetti collaterali della morfina a rilascio prolungato nelle persone con BPCO rispetto al placebo.
11. I partecipanti, mentre sono ancora in cieco, hanno qualche preferenza alla fine dello studio di tre settimane?

Sotto-studi

1. Identificare i parametri farmacocinetici e farmacodinamici che possono aiutare a prevedere quali individui otterranno il massimo beneficio nella prima settimana di terapia (8 mg/giorno, 16 mg/giorno).
2. Identificare le variazioni farmacogenomiche nei recettori degli oppioidi e nei segnali che possono aiutare a prevedere la risposta clinica (beneficio, effetti collaterali o nessuna risposta).
3. Studia l'effetto sul sonno nelle persone che partecipano allo studio
4. Confrontare il costo incrementale all'interno dello studio e l'efficacia in termini di costi della terapia
5. Valutare eventuali variazioni del testosterone totale dal basale alla fine dell'estensione di tre mesi.

Ipotesi nulla: nelle persone affette da BPCO con dispnea refrattaria, non vi è alcuna differenza nell'intensità della dispnea con l'aggiunta di morfina orale a rilascio prolungato a basso dosaggio rispetto al placebo.

Ipotesi alternativa: l'aggiunta di morfina orale a rilascio prolungato regolare a basso dosaggio riduce l'intensità della dispnea nelle persone con BPCO e che ciò avvenga in modo sicuro.

Disegno dello studio:

Uno studio di fase III fattoriale (incremento della dose) in cinque fasi, nazionale, in doppio cieco, a bracci paralleli, randomizzato a blocchi, controllato con placebo, sugli oppioidi per la dispnea cronica refrattaria nelle persone con BPCO:

Fase 0 - basale (2 giorni); Fase 1 - randomizzazione n. 1 (1 settimana); Fase 2 - randomizzazione n. 2 (1 settimana); Fase 3 - randomizzazione n. 3 (1 settimana); e Fase 4 - un braccio di estensione cieco opzionale (fino a 3 mesi).

Fase 0. Valutazione di base: tutti i partecipanti consenzienti completeranno 2 giorni interi di diario di base (mattina e sera) per abituarsi a completare regolarmente il diario e fornire dati di base stabili per quanto riguarda dispnea, sintomi e funzione (come misurato dall'actigrafia activPALR ). Al termine dei 2 giorni, il partecipante verrà rivisto, completerà le restanti valutazioni di base (questionari, misure e dati di sicurezza di base) e sarà quindi idoneo per essere randomizzato la prima volta.

Periodo di tempo: due giorni interi (4 voci di diario)

Fase 1. Randomizzazione n. 1: randomizzazione alla criniera per via orale: placebo O 8 mg di KapanolR O 16 mg di KapanolR. Diario due volte al giorno. I partecipanti randomizzati a KapanolR riceveranno anche docusato in cieco con sennosidi, mentre quelli randomizzati a placebo riceveranno un placebo identico. Questo è l'esito primario (punto finale) dello studio.

Periodo di tempo: 1 settimana

Fase 2. Randomizzazione n. 2: mentre si continua il braccio assegnato nella Fase 1, aggiungere una randomizzazione alla criniera per via orale: placebo OPPURE 8 mg di KapanolR. Diario due volte al giorno. I partecipanti che sono stati randomizzati al placebo nella Fase 1 e KapanolR nella Fase 2 avranno docusato in cieco con sennosidi in sostituzione del placebo.

Periodo di tempo: 1 settimana

Fase 3. Randomizzazione n. 3: mentre si continua il braccio assegnato nelle fasi 1 e 2, aggiungere una terza randomizzazione alla criniera per via orale: placebo OPPURE 8 mg di KapanolR. Diario due volte al giorno. Accelerometro activPALR indossato questa settimana. I partecipanti che sono stati randomizzati al placebo nelle fasi 1 e 2 e KapanolR nella fase 3 avranno docusato in cieco con sennosidi sostituiscono il placebo.

Periodo di tempo: 1 settimana

Fase 4. Estensione (facoltativa per ogni singolo partecipante): continuare i farmaci in doppio cieco dalle fasi 1, 2 e 3 per un massimo di tre mesi. Diario un giorno alla settimana. Verrà eseguito un esame del sangue alla fine dei tre mesi per i livelli totali di testosterone.

Periodo di tempo: fino a 3 mesi.

Popolazione target: questo studio è rivolto a persone trattate in modo ottimale con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve, moderata o grave.

Esito primario e sua valutazione: variazione rispetto all'intensità media della dispnea al basale nelle 24 ore precedenti, misurata ogni mattina su una scala di valutazione numerica a 11 punti.

Significato: lo studio risponderà a diverse domande pratiche tra cui se gli oppioidi hanno un beneficio netto nelle persone con BPCO nel ridurre la dispnea refrattaria, se gli aumenti della dose oltre la risposta iniziale forniscono un beneficio netto maggiore, il modello di risposta sintomatica nei giorni successivi alla titolazione riuscita e la percentuale di persone che traggono un beneficio sintomatico clinicamente significativo a ciascun livello di dose.

Piano di analisi: tutte le analisi saranno condotte sulla base dell'intenzione di trattare. Tutte le analisi saranno condotte con Stata versione 13.1. I dati mancanti verranno imputati utilizzando l'assegnazione multipla con 50 ricampionamenti estratti. I confronti principali su cui si basa lo studio sono alla fine della settimana 1: placebo rispetto a 8 mg di KapanolR al giorno; e placebo rispetto a 16 mg di KapanolR al giorno. La variazione della dispnea nella prima settimana tra questi gruppi sarà valutata utilizzando un modello misto a effetti casuali.

Calcoli delle dimensioni del campione: tutti i calcoli presuppongono rispettivamente un tasso di errore di tipo I (tasso di errore familiare (FWER)) del 5% e un tasso di errore di tipo II del 20% (potenza dell'80%). Per tenere conto del logoramento del 20% entro la fine della settimana 1, lo studio recluterà 144*100/(100-20) = 180 soggetti.