Opioides para falta de ar refratária na doença pulmonar obstrutiva crônica

Antecedentes: Trezentos mil (300.000) australianos ficam sem fôlego em repouso ou com esforço mínimo, muitas vezes durante anos, apesar do tratamento ideal da(s) causa(s) subjacente(s). Isso inclui mais de 70.000 pessoas que estão sem fôlego para sair de casa por longos períodos de tempo. As causas subjacentes para essa falta de ar grave e contínua incluem doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar intersticial, insuficiência cardíaca, doenças neurodegenerativas, como doença do neurônio motor e caquexia de qualquer causa. A prevalência de falta de ar refratária crônica continuará a aumentar à medida que a população envelhece porque as doenças progressivas crônicas em que a falta de ar é comum estão aumentando em prevalência. Quase metade de todas as pessoas experimentam falta de ar angustiante durante o último ano de vida.

A American Thoracic Society define a falta de ar como "uma experiência subjetiva de desconforto respiratório que consiste em sensações qualitativamente distintas que variam em intensidade". O termo 'dispneia' é usado de forma intercambiável com falta de ar, falta de ar, dificuldade respiratória e respiração difícil.

Internacionalmente, nenhum medicamento está registrado para a redução sintomática da falta de ar crônica refratária, apesar das recomendações da American Thoracic Society, do American College of Physicians, da Canadian Thoracic Society e do American College of Chest Physicians de que a morfina regular em baixas doses é a evidência. opção farmacêutica baseada.

Objetivo: Aumentar a base de evidências para o tratamento farmacológico da dispneia refratária crônica usando terapias potenciais em comparação com placebo.

Objetivo primário: Comparar a diferença do efeito clínico líquido (benefícios e efeitos colaterais) na falta de ar refratária crônica em pessoas com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) tomando morfina de liberação sustentada uma vez ao dia em duas doses diferentes quando comparada ao placebo.

Objetivos secundários.

1. Os opioides orais regulares de baixa dosagem são seguros, inclusive quando a dose é titulada para cima, em uma população de pessoas com falta de ar refratária e DPOC?
2. As pessoas cuja falta de ar é aliviada por morfina oral regular em baixa dosagem obtêm benefício adicional aumentando ainda mais a dose de morfina?
3. Durante que período de tempo o benefício continua a aumentar uma vez que um nível de dose com benefício é alcançado?
4. Que porcentagem de pessoas obtêm benefício clinicamente significativo em cada um dos quatro níveis de dosagem além do placebo?
5. Nas doses mais baixas, há evidências de que algum benefício não dura 24 horas completas? (falha no final da dose)
6. Podemos prever a resposta, benefício e efeitos colaterais a partir de dados demográficos e clínicos basais?
7. O tratamento da falta de ar com morfina regular em baixa dose tem algum efeito no estado geral de saúde e na qualidade de vida?
8. Determinar se há mudança nas atividades da vida diária naqueles tratados com opioides quando comparados ao placebo.
9. Avalie os efeitos de cada tratamento sobre a ansiedade e a depressão.
10. Compreender os benefícios a longo prazo e os efeitos colaterais da morfina de liberação prolongada em pessoas com DPOC quando comparado ao placebo.
11. Os participantes, enquanto ainda cegos, têm alguma preferência no final do estudo de três semanas?

Subestudos

1. Identifique os parâmetros farmacocinéticos e farmacodinâmicos que podem ajudar a prever quais indivíduos alcançarão o maior benefício na primeira semana de terapia (8mg/dia, 16mg/dia).
2. Identificar variações farmacogenômicas nos receptores opioides e sinalização que podem ajudar a prever a resposta clínica (benefício, efeitos colaterais ou nenhuma resposta).
3. Estude o efeito sobre o sono em pessoas que participaram do estudo
4. Compare o custo incremental dentro do estudo e a relação custo-eficácia da terapia
5. Avalie quaisquer alterações na testosterona total desde a linha de base até o final da extensão de três meses.

Hipótese nula: Em pessoas com DPOC com falta de ar refratária, não há diferença na intensidade da falta de ar com a adição de morfina oral regular de baixa dosagem de liberação sustentada quando comparada ao placebo.

Hipótese alternativa: A adição de morfina oral regular de baixa dosagem reduz a intensidade da falta de ar em pessoas com DPOC e isso ocorre com segurança.

Design de estudo:

Um estudo de fase III, nacional, multi-local, duplo-cego, braço paralelo, randomizado em bloco, fatorial controlado por placebo (incremento de dose) de fase III de opioides para falta de ar refratária crônica em pessoas com DPOC:

Estágio 0 - linha de base (2 dias); Fase 1 - randomização #1 (1 semana); Fase 2 - randomização #2 (1 semana); Fase 3 - randomização #3 (1 semana); e Estágio 4 - um braço de extensão cego opcional (até 3 meses).

Estágio 0. Avaliação de linha de base: Todos os participantes consentidos completarão 2 dias completos de diário de linha de base (manhã e noite) para se acostumarem a preencher o diário regularmente e fornecer dados de linha de base estáveis ​​sobre falta de ar, sintomas e função (conforme medido por actigrafia activPALR ). Após a conclusão dos 2 dias, o participante será revisado, completará as avaliações de linha de base restantes (questionários, medidas e dados de segurança de linha de base) e será elegível para ser randomizado pela primeira vez.

Período de tempo: Dois dias completos (4 entradas de diário)

Fase 1. Randomização #1: Randomização para administrar oralmente: placebo OU 8mg KapanolR OU 16mg KapanolR. Diário duas vezes ao dia. Os participantes randomizados para KapanolR também receberão docusato cego com senósidos, enquanto os randomizados para placebo receberão placebo idêntico. Este é o resultado primário (ponto final) do estudo.

Período de tempo: 1 semana

Fase 2. Randomização #2: Continuando o braço atribuído na Fase 1, adicione uma randomização para administrar oralmente: placebo OU 8mg KapanolR. Diário duas vezes ao dia. Os participantes que foram randomizados para placebo no Estágio 1 e KapanolR no Estágio 2 terão docusato cego com senosídeos em substituição ao placebo.

Período de tempo: 1 semana

Fase 3. Randomização #3: Continuando o braço atribuído nas Fases 1 e 2, adicione uma terceira randomização para administrar por via oral: placebo OU 8mg KapanolR. Diário duas vezes ao dia. acelerômetro activPALR usado esta semana. Os participantes que foram randomizados para placebo nos Estágios 1 e 2 e KapanolR no Estágio 3 terão docusato cego com senósidos em substituição ao placebo.

Período de tempo: 1 semana

Estágio 4. Extensão (opcional para cada participante individual): Continue os medicamentos duplo-cegos dos Estágios 1, 2 e 3 por até três meses. Diário um dia por semana. Um exame de sangue no final dos três meses será feito para os níveis totais de testosterona.

Período de tempo: até 3 meses.

População-alvo: Este estudo é para pessoas com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) leve, moderada ou grave.

Resultado primário e sua avaliação: Alteração da intensidade média basal da falta de ar nas 24 horas anteriores, medida todas as manhãs em uma escala numérica de 11 pontos.

Significado: O estudo responderá a várias questões práticas, incluindo se os opioides têm um benefício líquido em pessoas com DPOC na redução da falta de ar refratária, se aumentos de dose além da resposta inicial fornecem um benefício líquido maior, o padrão de resposta sintomática nos dias após a titulação bem-sucedida e a proporção de pessoas que obtêm um benefício sintomático clinicamente significativo em cada nível de dose.

Plano de análise: Todas as análises serão conduzidas com base na intenção de tratar. Todas as análises serão realizadas com Stata versão 13.1. Os dados ausentes serão imputados usando imputação múltipla com 50 reamostras extraídas. As comparações primárias nas quais o estudo se baseia são no final da semana 1: placebo em comparação com 8 mg de KapanolR diariamente; e placebo em comparação com 16mg KapanolR diariamente. A mudança na falta de ar na primeira semana entre esses grupos será avaliada usando um modelo misto de efeitos aleatórios.

Cálculos de tamanho de amostra: Todos os cálculos assumem taxa de erro Tipo I (taxa de erro familiar (FWER)) de 5% e taxa de erro Tipo II de 20% (potência de 80%) respectivamente. Para contabilizar o atrito de 20% até o final da semana 1, o estudo recrutará 144*100/ (100-20) = 180 indivíduos.