Opioidit tulenkestävään hengenahdistukseen kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa

Tausta: Kolmesataa tuhatta (300 000) australialaista on hengästynyt levossa tai vähäisessä rasituksessa, usein vuosia, huolimatta taustalla olevien syiden optimaalisesta hoidosta. Tämä sisältää yli 70 000 ihmistä, jotka ovat liian hengästyneitä poistuakseen kotoaan usein pitkiä aikoja. Sellaisen vakavan ja jatkuvan hengenahdistuksen taustalla olevia syitä ovat krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), interstitiaalinen keuhkosairaus, sydämen vajaatoiminta, hermostoa rappeuttavat sairaudet, kuten motoristen hermosolujen sairaus ja mistä tahansa syystä johtuva kakeksia. Kroonisen tulenkestävän hengenahdistuksen esiintyvyys lisääntyy edelleen väestön ikääntyessä, koska krooniset etenevät sairaudet, joissa hengenahdistus on yleistä, yleistyvät. Lähes puolet ihmisistä kokee ahdistavaa hengenahdistusta viimeisen elinvuoden aikana.

American Thoracic Society määrittelee hengenahdistuksen "subjektiiviksi kokemukseksi hengitysvaikeuksista, joka koostuu laadullisesti erillisistä tuntemuksista, joiden voimakkuus vaihtelee". Termiä 'dyspnea' käytetään vaihtokelpoisesti hengenahdistuksen, hengenahdistuksen, hengitysvaikeuksien ja hengitysvaikeuksien kanssa.

Kansainvälisesti ei ole rekisteröity lääkkeitä kroonisen refraktorisen hengenahdistuksen oireenmukaiseen vähentämiseen huolimatta American Thoracic Societyn, American College of Physiciansin, Canadian Thoracic Societyn ja American College of Chest Physiciansin suosituksista siitä, että säännöllinen, pieniannoksinen morfiini on todiste. perustuva lääkevaihtoehto.

Tavoite: Vahvistaa todisteita kroonisen refraktorisen hengenahdistuksen farmakologisesta hoidosta käyttämällä mahdollisia hoitoja lumelääkkeeseen verrattuna.

Ensisijainen tavoite: Vertaa kliinisen nettovaikutuksen (hyötyjä ja sivuvaikutuksia) eroa krooniseen refraktoriseen hengenahdistukseen ihmisillä, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkoahtaumatauti (COPD) ja jotka ottavat kerran päivässä pitkävaikutteista morfiinia kahdella eri annoksella verrattuna lumelääkkeeseen.

Toissijaiset tavoitteet.

1. Ovatko säännölliset, pieniannoksiset oraaliset opioidit turvallisia, myös silloin, kun annosta titrataan ylöspäin, ihmispopulaatiossa, jolla on refraktaarinen hengenahdistus ja keuhkoahtaumatauti?
2. Saavatko ihmiset, joiden hengenahdistusta helpottaa säännöllinen, pieniannoksinen oraalinen morfiini, lisähyötyä lisäämällä morfiiniannosta edelleen?
3. Kuinka kauan hyöty kasvaa edelleen, kun hyödyllinen annostaso on saavutettu?
4. Kuinka suuri osa ihmisistä saa kliinisesti merkittävää hyötyä kullakin neljällä annostustasolla lumelääkkeeseen verrattuna?
5. Onko olemassa näyttöä siitä, että pienemmillä annoksilla mikään hyöty ei kestä koko 24 tuntia? (vika annoksen lopussa)
6. Voimmeko ennustaa vastetta, hyötyä ja sivuvaikutuksia demografisten ja kliinisten perustietojen perusteella
7. Onko hengenahdistuksen hoidolla säännöllisellä, pieniannoksisella morfiinilla vaikutusta yleiseen terveydentilaan ja elämänlaatuun?
8. Selvitä, onko opioideilla hoidettujen päivittäisissä toimissa muutoksia lumelääkkeeseen verrattuna.
9. Arvioi kunkin hoidon vaikutukset ahdistukseen ja masennukseen.
10. Ymmärrä pitkäkestoisen vapautumisen morfiinin pitkäaikaiset hyödyt ja sivuvaikutukset keuhkoahtaumatautipotilailla verrattuna lumelääkkeeseen.
11. Onko osallistujilla, jotka ovat vielä sokeita, mieltymyksiä kolmen viikon tutkimuksen lopussa?

Osatutkimukset

1. Tunnista farmakokineettiset ja farmakodynaamiset parametrit, jotka voivat auttaa ennustamaan, ketkä henkilöt saavuttavat suurimman hyödyn ensimmäisellä hoitoviikolla (8 mg/vrk, 16 mg/vrk).
2. Tunnista farmakogenomiset vaihtelut opioidireseptoreissa ja signaloinnissa, jotka voivat auttaa ennustamaan kliinistä vastetta (hyötyä, sivuvaikutuksia tai ei vastetta).
3. Tutki vaikutusta tutkimukseen osallistuvien ihmisten uneen
4. Vertaa kokeen sisäisiä lisäkustannuksia ja hoidon kustannustehokkuutta
5. Arvioi kaikki muutokset kokonaistestosteronissa lähtötasosta kolmen kuukauden jatkoajan loppuun.

Nollahypoteesi: Ihmisillä, joilla on keuhkoahtaumatauti ja refraktorinen hengenahdistus, hengenahdistuksen voimakkuudessa ei ole eroa säännöllisen, pieniannoksisen suun kautta otettavan hitaasti vapautuvan morfiinin lisäämisessä lumelääkkeeseen verrattuna.

Vaihtoehtoinen hypoteesi: Säännöllisen, pieniannoksisen oraalisen hitaasti vapauttavan morfiinin lisääminen vähentää keuhkoahtaumatautia sairastavien ihmisten hengenahdistuksen voimakkuutta ja että tämä tapahtuu turvallisesti.

Opintojen suunnittelu:

Viisivaiheinen, kansallinen, monipisteinen, kaksoissokkoutettu, rinnakkaishaarainen, satunnaistettu, lumelääkekontrolloitu, faktoriaalinen (annoslisäys) vaiheen III opioidien tutkimus krooniseen refraktaariseen hengenahdistukseen keuhkoahtaumatautia sairastavilla ihmisillä:

Vaihe 0 - lähtötaso (2 päivää); Vaihe 1 - satunnaistaminen #1 (1 viikko); Vaihe 2 - satunnaistaminen #2 (1 viikko); Vaihe 3 - satunnaistaminen #3 (1 viikko); ja Vaihe 4 - valinnainen sokkoutettu jatkovarsi (enintään 3 kuukautta).

Vaihe 0. Lähtötilanteen arviointi: Kaikki suostuvat osallistujat täyttävät 2 täyttä päivää peruspäiväkirjaa (aamulla ja illalla) tottuakseen täyttämään päiväkirjaa säännöllisesti ja saadakseen vakaat perustiedot hengästymisestä, oireista ja toiminnasta (aktivPALR-aktigrafialla mitattuna) ). Kahden päivän päätyttyä osallistuja tarkistetaan, hän suorittaa loput lähtötilanteen arvioinnit (kyselylomakkeet, toimenpiteet ja perusturvallisuustiedot) ja hänet voidaan sitten satunnaistaa ensimmäisen kerran.

Aikajakso: Kaksi täyttä päivää (4 päiväkirjamerkintää)

Vaihe 1. Satunnaistaminen #1: Satunnaistaminen suun kautta: lumelääke TAI 8mg KapanolR TAI 16mg KapanolR. Päiväkirja kahdesti päivässä. KapanolR:ään satunnaistetut osallistujat saavat myös sokkoutettua sennosideja sisältävää dokusaattia, kun taas lumelääkkeeseen satunnaistetut osallistujat saavat identtistä lumelääkettä. Tämä on tutkimuksen ensisijainen tulos (päätepiste).

Aika: 1 viikko

Vaihe 2. Satunnaistaminen #2: Jatka vaiheessa 1 osoitettua haaraa, lisää satunnaistaminen suun kautta: lumelääke TAI 8mg KapanolR. Päiväkirja kahdesti päivässä. Osallistujat, jotka satunnaistettiin saamaan lumelääkettä vaiheessa 1 ja KapanolR:ää vaiheessa 2, on sokkouttanut sennosideja sisältävän dokusaatin korvaamaan lumelääkkeen.

Aika: 1 viikko

Vaihe 3. Satunnaistaminen #3: Jatka vaiheissa 1 ja 2 määrättyä haaraa, lisää kolmas satunnaistaminen suun kautta: lumelääke TAI 8 mg KapanolR. Päiväkirja kahdesti päivässä. activPALR-kiihtyvyysanturi kulunut tällä viikolla. Osallistujat, jotka satunnaistettiin saamaan lumelääkettä vaiheissa 1 ja 2 ja KapanolR:a vaiheessa 3, ovat sokkoutuneet sennosideilla varustetun dokusaatin tilalle lumelääkkeen.

Aika: 1 viikko

Vaihe 4. Laajennus (valinnainen jokaiselle yksittäiselle osallistujalle): Jatka kaksoissokkolääkkeitä vaiheista 1, 2 ja 3 enintään kolmen kuukauden ajan. Päiväkirja kerran viikossa. Kolmen kuukauden lopussa otetaan verikoe testosteronin kokonaispitoisuuden varalta.

Aika: enintään 3 kuukautta.

Kohderyhmä: Tämä tutkimus on tarkoitettu ihmisille, joilla on optimaalisesti hoidetut henkilöt, joilla on lievä, keskivaikea tai vaikea krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD).

Ensisijainen tulos ja sen arviointi: Hengenannon keskimääräisen intensiteetin muutos lähtötasosta edellisen 24 tunnin aikana, mitattuna joka aamu 11 pisteen numeerisella asteikolla.

Merkitys: Tutkimus vastaa useisiin käytännön kysymyksiin, mukaan lukien se, onko opioideilla nettohyöty keuhkoahtaumatautia sairastavilla ihmisillä, jotka vähentävät refraktorista hengenahdistusta, tuovatko annoksen suurentaminen alkuperäistä vastetta suuremman nettohyödyn, oireenmukaisen vasteen mallin onnistuneen titrauksen jälkeisinä päivinä ja niiden ihmisten osuus, jotka saavat kliinisesti merkittävää oireenmukaista hyötyä kullakin annostasolla.

Analyysisuunnitelma: Kaikki analyysit tehdään hoitotarkoituksen perusteella. Kaikki analyysit tehdään Statan versiolla 13.1. Puuttuvat tiedot imputoidaan käyttämällä moninkertaista imputointia ja 50 uudelleennäytettä. Ensisijaiset vertailut, joihin tutkimus perustuu, ovat viikon 1 lopussa: lumelääke verrattuna 8 mg:aan KapanolR:ää päivässä; ja lumelääke verrattuna 16 mg:aan KapanolR:ää päivässä. Hengenahdistusmuutos ensimmäisen viikon aikana näiden ryhmien välillä arvioidaan käyttämällä satunnaisvaikutusten sekamallia.

Otoskoon laskelmat: Kaikissa laskelmissa oletetaan, että tyypin I (perhekohtainen virhetaso (FWER)) virhetaso on 5 % ja tyypin II virheaste 20 % (teho 80 %). Jotta 20 %:n poistuminen voitaisiin ottaa huomioon viikon 1 loppuun mennessä, tutkimukseen rekrytoidaan 144*100/ (100-20) = 180 koehenkilöä.