Opioide für refraktäre Atemnot bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung

Hintergrund: Dreihunderttausend (300.000) Australier sind in Ruhe oder bei minimaler Anstrengung atemlos, oft jahrelang, trotz optimaler Behandlung der zugrunde liegenden Ursache(n). Dazu gehören mehr als 70.000 Menschen, die zu atemlos sind, um ihre Häuser oft für längere Zeit zu verlassen. Zu den zugrunde liegenden Ursachen für eine solche schwere und anhaltende Atemlosigkeit gehören chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), interstitielle Lungenerkrankung, Herzinsuffizienz, neurodegenerative Erkrankungen wie Motoneuronerkrankungen und Kachexie jeglicher Ursache. Die Prävalenz von chronisch refraktärer Atemnot wird mit zunehmendem Alter der Bevölkerung weiter zunehmen, da die Prävalenz der chronisch fortschreitenden Erkrankungen, bei denen Atemnot häufig auftritt, zunimmt. Fast die Hälfte aller Menschen leidet im letzten Lebensjahr unter belastender Atemnot.

Die American Thoracic Society definiert Atemnot als "eine subjektive Erfahrung von Atembeschwerden, die aus qualitativ unterschiedlichen Empfindungen besteht, die in ihrer Intensität variieren". Der Begriff „Dyspnoe“ wird synonym mit Kurzatmigkeit, Kurzatmigkeit, Atembeschwerden und Atemnot verwendet.

International ist trotz Empfehlungen der American Thoracic Society, des American College of Physicians, der Canadian Thoracic Society und des American College of Chest Physicians kein Medikament zur symptomatischen Reduktion chronischer refraktärer Atemnot zugelassen basierte pharmazeutische Option.

Ziel: Verbesserung der Evidenzbasis für die pharmakologische Behandlung von chronisch refraktärer Atemnot unter Verwendung potenzieller Therapien im Vergleich zu Placebo.

Primäres Ziel: Vergleich des Unterschieds der klinischen Nettowirkung (Nutzen und Nebenwirkungen) auf chronisch refraktäre Atemnot bei Menschen mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die einmal täglich Morphin mit verzögerter Freisetzung in zwei verschiedenen Dosen im Vergleich zu Placebo einnehmen.

Sekundäre Ziele.

1. Sind normale, niedrig dosierte orale Opioide sicher, auch wenn die Dosis nach oben titriert wird, bei einer Population von Menschen mit refraktärer Atemnot und COPD?
2. Erhalten Menschen, deren Atemnot durch regelmäßiges, niedrig dosiertes orales Morphin geholfen wird, einen zusätzlichen Nutzen, wenn sie die Morphindosis weiter erhöhen?
3. Über welchen Zeitraum steigt der Nutzen weiter an, wenn eine Dosis mit Nutzen erreicht ist?
4. Wie viel Prozent der Menschen erzielen bei jeder der vier Dosierungsstufen einen klinisch signifikanten Nutzen gegenüber Placebo?
5. Gibt es bei den niedrigeren Dosen Hinweise darauf, dass ein Nutzen nicht über die gesamten 24 Stunden anhält? (Versagen am Ende der Dosis)
6. Können wir das Ansprechen, den Nutzen und die Nebenwirkungen anhand der demografischen und klinischen Ausgangsdaten vorhersagen?
7. Hat die Behandlung von Atemnot mit regelmäßigem, niedrig dosiertem Morphin Auswirkungen auf den allgemeinen Gesundheitszustand und die Lebensqualität?
8. Bestimmen Sie, ob sich die Aktivitäten des täglichen Lebens bei den mit Opioiden behandelten Personen im Vergleich zu Placebo ändern.
9. Bewerten Sie alle Auswirkungen jeder Behandlung auf Angst und Depression.
10. Verstehen Sie die längerfristigen Vorteile und Nebenwirkungen von Morphin mit verzögerter Freisetzung bei Menschen mit COPD im Vergleich zu Placebo.
11. Haben die Teilnehmer, obwohl sie noch verblindet sind, am Ende der dreiwöchigen Studie eine Präferenz?

Nebenstudien

1. Identifizieren Sie pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter, die bei der Vorhersage helfen können, welche Personen in der ersten Therapiewoche (8 mg/Tag, 16 mg/Tag) den größten Nutzen erzielen werden.
2. Identifizieren Sie pharmakogenomische Variationen in Opioidrezeptoren und Signalwegen, die helfen können, das klinische Ansprechen vorherzusagen (Nutzen, Nebenwirkungen oder kein Ansprechen).
3. Untersuchen Sie die Wirkung auf den Schlaf bei Personen, die an der Studie teilnehmen
4. Vergleichen Sie die inkrementellen Kosten innerhalb der Studie und die Kosteneffektivität der Therapie
5. Bewerten Sie alle Änderungen des Gesamttestosteronspiegels vom Ausgangswert bis zum Ende der dreimonatigen Verlängerung.

Nullhypothese: Bei Menschen mit COPD und refraktärer Atemnot gibt es keinen Unterschied in der Intensität der Atemnot bei der Zugabe von regelmäßigem, niedrig dosiertem oralem Morphin mit verzögerter Freisetzung im Vergleich zu Placebo.

Alternative Hypothese: Die Zugabe von regelmäßigem, niedrig dosiertem oralem Morphin mit verzögerter Freisetzung verringert die Intensität der Atemnot bei Menschen mit COPD und dass dies sicher auftritt.

Studiendesign:

Eine fünfstufige, nationale, standortübergreifende, doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte, faktorielle Phase-III-Blockstudie (Dosisinkrement) mit parallelen Armen zu Opioiden für chronisch refraktäre Atemnot bei Menschen mit COPD:

Stufe 0 – Grundlinie (2 Tage); Stufe 1 – Randomisierung Nr. 1 (1 Woche); Stufe 2 – Randomisierung Nr. 2 (1 Woche); Stufe 3 – Randomisierung Nr. 3 (1 Woche); und Stufe 4 – ein optionaler verblindeter Verlängerungsarm (bis zu 3 Monate).

Phase 0. Baseline-Beurteilung: Alle zustimmenden Teilnehmer führen 2 volle Tage des Baseline-Tagebuchs (morgens und abends) durch, um sich an das regelmäßige Ausfüllen des Tagebuchs zu gewöhnen und um stabile Baseline-Daten zu Atemnot, Symptomen und Funktion (gemessen durch activPALR-Aktigraphie) zu liefern ). Nach Ablauf der 2 Tage wird der Teilnehmer überprüft, füllt die verbleibenden Baseline-Bewertungen (Fragebögen, Maßnahmen und Baseline-Sicherheitsdaten) aus und kann dann zum ersten Mal randomisiert werden.

Zeitraum: Zwei volle Tage (4 Tagebucheinträge)

Stufe 1. Randomisierung Nr. 1: Randomisierung zu Mähne oral: Placebo ODER 8 mg Kapanol® ODER 16 mg Kapanol®. Tagebuch zweimal täglich. Teilnehmer, die für KapanolR randomisiert wurden, erhalten auch verblindetes Docusat mit Sennosiden, während diejenigen, die für Placebo randomisiert wurden, identisches Placebo erhalten. Dies ist das primäre Ergebnis (Endpunkt) der Studie.

Zeitraum: 1 Woche

Stufe 2. Randomisierung Nr. 2: Während Sie den in Stufe 1 zugewiesenen Arm fortsetzen, fügen Sie eine Randomisierung oral hinzu: Placebo ODER 8 mg KapanolR. Tagebuch zweimal täglich. Teilnehmer, die in Phase 1 auf Placebo und in Phase 2 auf KapanolR randomisiert wurden, werden verblindet mit Sennosiden behandelt, die Placebo ersetzen.

Zeitraum: 1 Woche

Stufe 3. Randomisierung Nr. 3: Während Sie den in den Stufen 1 und 2 zugewiesenen Arm fortsetzen, fügen Sie eine dritte Randomisierung oral hinzu: Placebo ODER 8 mg KapanolR. Tagebuch zweimal täglich. activPALR Beschleunigungssensor diese Woche getragen. Teilnehmer, die in den Stufen 1 und 2 auf Placebo und in Stufe 3 auf KapanolR randomisiert wurden, erhalten eine verblindete Dokusattherapie mit Sennosiden anstelle von Placebo.

Zeitraum: 1 Woche

Phase 4. Verlängerung (optional für jeden einzelnen Teilnehmer): Setzen Sie die doppelblinde Medikation aus den Phasen 1, 2 und 3 für bis zu drei Monate fort. Tagebuch an einem Tag pro Woche. Am Ende der drei Monate wird ein Bluttest für den Gesamttestosteronspiegel durchgeführt.

Zeitraum: bis zu 3 Monate.

Zielpopulation: Diese Studie richtet sich an Personen mit optimal behandelten Personen mit leichter, mittelschwerer oder schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD).

Primärer Endpunkt und seine Bewertung: Veränderung der durchschnittlichen Intensität der Atemnot zu Studienbeginn in den letzten 24 Stunden, gemessen jeden Morgen auf einer numerischen 11-Punkte-Bewertungsskala.

Bedeutung: Die Studie wird mehrere praktische Fragen beantworten, darunter, ob Opioide bei Menschen mit COPD einen Nettonutzen bei der Verringerung der refraktären Atemnot haben, ob Dosiserhöhungen über das anfängliche Ansprechen hinaus einen größeren Nettonutzen bringen, das Muster des symptomatischen Ansprechens in den Tagen nach erfolgreicher Titration und der Anteil der Personen, die bei jeder Dosisstufe einen klinisch bedeutsamen symptomatischen Nutzen erzielen.

Analyseplan: Alle Analysen werden auf Intention-to-treat-Basis durchgeführt. Alle Analysen werden mit Stata Version 13.1 durchgeführt. Fehlende Daten werden durch multiple Imputation mit 50 gezogenen Resamples imputiert. Die primären Vergleiche, auf denen die Studie basiert, sind am Ende von Woche 1: Placebo im Vergleich zu 8 mg Kapanol® täglich; und Placebo im Vergleich zu 16 mg KapanolR täglich. Die Veränderung der Atemnot in der ersten Woche zwischen diesen Gruppen wird unter Verwendung eines gemischten Modells mit zufälligen Effekten bewertet.

Berechnungen des Stichprobenumfangs: Alle Berechnungen gehen von einer Typ-I-Fehlerrate (familiäre Fehlerrate (FWER)) von 5 % bzw. einer Typ-II-Fehlerrate von 20 % (Potenz von 80 %) aus. Um eine Fluktuation von 20 % bis zum Ende von Woche 1 auszugleichen, wird die Studie 144*100/ (100-20) = 180 Probanden rekrutieren.