阿片类药物治疗慢性阻塞性肺病难治性呼吸困难

背景：尽管对根本原因进行了最佳治疗，但仍有三十万 (300,000) 名澳大利亚人在休息或轻微运动时气喘吁吁，通常持续数年。 这包括 70,000 多人，他们气喘吁吁，无法经常长时间离开家。 这种严重和持续的呼吸困难的根本原因包括慢性阻塞性肺病 (COPD)、间质性肺病、心力衰竭、神经退行性疾病，例如运动神经元疾病和任何原因引起的恶病质。 随着人口老龄化，慢性难治性呼吸困难的患病率将继续增加，因为呼吸困难常见的慢性进行性疾病的患病率正在增加。 将近一半的人在生命的最后一年经历过令人痛苦的呼吸困难。

美国胸科协会将呼吸困难定义为“一种呼吸不适的主观体验，由强度不同的性质不同的感觉组成”。 术语“呼吸困难”可与呼吸急促、呼吸急促、呼吸困难和呼吸困难互换使用。

在国际上，尽管美国胸科学会、美国医师学会、加拿大胸科学会和美国胸科医师学会建议，常规的低剂量吗啡是证据，但没有药物注册用于缓解慢性难治性呼吸困难的症状——基于药物选择。

目的：与安慰剂相比，使用潜在疗法增强慢性难治性呼吸困难的药物治疗的证据基础。

主要目标：与安慰剂相比，比较每日一次服用两种不同剂量缓释吗啡对慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者慢性难治性呼吸困难的净临床效果（益处和副作用）的差异。

次要目标。

1. 对于难治性呼吸困难和慢性阻塞性肺病患者，常规的低剂量口服阿片类药物是否安全（包括逐渐增加剂量时）？
2. 定期口服低剂量吗啡可以缓解呼吸困难的人是否会通过进一步增加吗啡剂量获得额外益处？
3. 一旦达到具有益处的剂量水平，在多长时间内益处会继续增加？
4. 有多少人在四种剂量水平中的每一种都获得了比安慰剂更高的临床显着益处？
5. 在较低剂量下，是否有证据表明任何益处不会持续整整 24 小时？ （剂量结束失败）
6. 我们能否根据基线人口统计学和临床​​数据预测反应、益处和副作用
7. 定期使用低剂量吗啡治疗呼吸困难对总体健康状况和生活质量有影响吗？
8. 确定与安慰剂相比，接受阿片类药物治疗的患者的日常生活活动是否有变化。
9. 评估每种治疗对焦虑和抑郁的影响。
10. 了解与安慰剂相比，缓释吗啡对慢性阻塞性肺病患者的长期益处和副作用。
11. 在为期三周的研究结束时，参与者在仍然不知情的情况下是否有任何偏好？

子研究

1. 确定可能有助于预测哪些个体将在治疗的第一周（8 毫克/天，16 毫克/天）中获得最大益处的药代动力学和药效学参数。
2. 确定可能有助于预测临床反应（获益、副作用或无反应）的阿片受体和信号传导的药物基因组学变异。
3. 研究参与研究的人对睡眠的影响
4. 比较治疗的试验内增量成本和成本效益
5. 评估从基线到三个月延长结束时总睾酮的任何变化。

零假设：对于伴有难治性呼吸困难的慢性阻塞性肺病患者，与安慰剂相比，常规低剂量口服缓释吗啡的呼吸困难强度没有差异。

备选假设：添加常规的低剂量口服缓释吗啡可降低 COPD 患者呼吸困难的强度，并且这种情况是安全发生的。

学习规划：

阿片类药物治疗 COPD 患者慢性难治性呼吸困难的五阶段、全国、多中心、双盲、平行组、块随机化、安慰剂对照析因（剂量增量）III 期研究：

阶段 0 - 基线（2 天）；第 1 阶段 - 随机化 #1（1 周）；第 2 阶段 - 随机化 #2（1 周）；第 3 阶段 - 随机化 #3（1 周）；第 4 阶段 - 可选的盲法延长臂（最多 3 个月）。

阶段 0。基线评估：所有同意的参与者将完成 2 天的基线日记（早上和晚上），以便习惯于定期完成日记并提供关于呼吸困难、症状和功能的稳定基线数据（通过 activPALR 活动记录仪测量） ). 2 天结束后，将对参与者进行审查，完成剩余的基线评估（问卷、措施和基线安全数据），然后将有资格进行第一次随机分组。

时间段：整整两天（4 篇日记）

第 1 阶段。随机化 #1：随机化为口服鬃毛：安慰剂或 8mg KapanolR 或 16mg KapanolR。 每日两次日记。 随机分配至 KapanolR 的参与者也将接受盲法多库酯和番泻苷，而随机分配至安慰剂组的参与者将接受相同的安慰剂。 这是研究的主要结果（终点）。

时间周期：1周

第 2 阶段。随机化 #2：在继续第 1 阶段分配的手臂的同时，对鬃毛进行口服随机化：安慰剂或 8mg KapanolR。 每日两次日记。 在第 1 阶段被随机分配到安慰剂组和在第 2 阶段被随机分配到 KapanolR 的参与者将使用含番泻苷的盲法多库酯替代安慰剂。

时间周期：1周

第 3 阶段。随机化 #3：在继续第 1 阶段和第 2 阶段分配的手臂的同时，对鬃毛进行第三次随机化口服：安慰剂或 8mg KapanolR。 每日两次日记。 本周佩戴的 activPALR 加速度计。 在第 1 阶段和第 2 阶段被随机分配到安慰剂组以及在第 3 阶段被随机分配到 KapanolR 的参与者将使用含番泻苷的双盲多库酯替代安慰剂。

时间周期：1周

第 4 阶段。扩展（每个参与者可选）：从第 1、2 和 3 阶段继续双盲药物治疗长达三个月。 每周记一天日记。 在三个月结束时将进行血液测试以确定总睾酮水平。

时间段：最多3个月。

目标人群：本研究适用于接受过最佳治疗的轻度、中度或重度慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者。

主要结果及其评估：过去 24 小时呼吸困难的基线平均强度的变化，每天早上在 11 点数字评定量表上测量。

意义：该研究将回答几个实际问题，包括阿片类药物是否对 COPD 患者在减少难治性呼吸困难方面有净益处，超过初始反应的剂量增加是否提供更大的净益处，成功滴定后几天的症状反应模式，以及在每个剂量水平下获得有临床意义的症状益处的人的比例。

分析计划：所有分析都将在意向治疗的基础上进行。 所有分析都将使用 Stata 13.1 版进行。 缺失数据将使用多重插补法进行插补，抽取 50 个重采样。 研究动力的主要比较是在第 1 周结束时：安慰剂与每天 8 毫克 KapanolR 相比；和安慰剂与每天 16 毫克 KapanolR 相比。 这些组之间第一周内呼吸困难的变化将使用随机效应混合模型进行评估。

样本量计算：所有计算均假设 I 类（全族错误率 (FWER)）错误率为 5%，II 类错误率分别为 20%（80% 的功效）。 为了考虑到第 1 周结束时 20% 的流失，该研究将招募 144*100/(100-20) = 180 名受试者。