Опиоиды при рефрактерной одышке при хронической обструктивной болезни легких

Справочная информация: Триста тысяч (300 000) австралийцев испытывают одышку в состоянии покоя или при минимальной физической нагрузке, часто в течение многих лет, несмотря на оптимальное лечение основной причины (причин). Среди них более 70 000 человек, которые слишком задыхаются, чтобы часто покидать свои дома на длительное время. Основные причины такой тяжелой и продолжающейся одышки включают хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), интерстициальное заболевание легких, сердечную недостаточность, нейродегенеративные заболевания, такие как заболевание двигательных нейронов и кахексию по любой причине. Распространенность хронической рефрактерной одышки будет продолжать расти по мере старения населения, поскольку увеличивается распространенность хронических прогрессирующих заболеваний, при которых одышка является обычным явлением. Почти половина всех людей испытывает мучительную одышку в течение последнего года жизни.

Американское торакальное общество определяет одышку как «субъективное переживание дискомфорта при дыхании, состоящее из качественно различных ощущений, которые различаются по интенсивности». Термин «одышка» используется взаимозаменяемо с одышкой, одышкой, затрудненным дыханием и затрудненным дыханием.

На международном уровне не зарегистрировано лекарств для симптоматического уменьшения хронической рефрактерной одышки, несмотря на рекомендации Американского торакального общества, Американского колледжа врачей, Канадского торакального общества и Американского колледжа торакальных врачей о том, что регулярный прием низких доз морфина является доказательством. на основе фармацевтического варианта.

Цель: расширить доказательную базу для фармакологического лечения хронической рефрактерной одышки с использованием потенциальных методов лечения по сравнению с плацебо.

Основная цель: сравнить разницу в чистом клиническом эффекте (пользе и побочных эффектах) при хронической рефрактерной одышке у людей с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), принимающих один раз в день морфин с замедленным высвобождением в двух разных дозах, по сравнению с плацебо.

Второстепенные цели.

1. Безопасны ли регулярные пероральные опиоиды в низких дозах, в том числе при повышении дозы, у людей с рефрактерной одышкой и ХОБЛ?
2. Получают ли люди, которым помогает одышка, регулярные низкие дозы перорального морфина, дополнительную пользу от дальнейшего увеличения дозы морфина?
3. В течение какого периода времени польза продолжает увеличиваться после достижения уровня дозы с пользой?
4. Какой процент людей получает клинически значимую пользу при каждом из четырех уровней дозирования сверх плацебо?
5. Имеются ли доказательства того, что при более низких дозах какое-либо преимущество не сохраняется в течение полных 24 часов? (сбой в конце дозы)
6. Можем ли мы предсказать ответ, пользу и побочные эффекты на основании исходных демографических и клинических данных?
7. Влияет ли лечение одышки с помощью регулярных низких доз морфина на общее состояние здоровья и качество жизни?
8. Определите, есть ли изменения в повседневной жизни у тех, кто лечился опиоидами, по сравнению с плацебо.
9. Оцените влияние каждого вида лечения на тревожность и депрессию.
10. Узнайте о долгосрочных преимуществах и побочных эффектах морфина пролонгированного действия у людей с ХОБЛ по сравнению с плацебо.
11. Имеют ли участники, все еще ослепленные, какие-либо предпочтения в конце трехнедельного исследования?

Дополнительные исследования

1. Определите фармакокинетические и фармакодинамические параметры, которые могут помочь предсказать, какие пациенты получат наибольшую пользу на первой неделе терапии (8 мг/день, 16 мг/день).
2. Определите фармакогеномные вариации опиоидных рецепторов и сигналов, которые могут помочь предсказать клинический ответ (польза, побочные эффекты или отсутствие ответа).
3. Изучить влияние на сон у людей, участвующих в исследовании
4. Сравните дополнительные затраты в рамках исследования и экономическую эффективность терапии.
5. Оцените любые изменения общего тестостерона от исходного уровня до конца трехмесячного продления.

Нулевая гипотеза: у людей с ХОБЛ с рефрактерной одышкой нет различий в интенсивности одышки при добавлении регулярных низких доз перорального морфина с замедленным высвобождением по сравнению с плацебо.

Альтернативная гипотеза: Добавление регулярных низких доз перорального морфина с замедленным высвобождением снижает интенсивность одышки у людей с ХОБЛ, и это происходит безопасно.

Дизайн исследования:

Пятиэтапное, национальное, многоцентровое, двойное слепое, параллельное, блочное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, факторное (приращение дозы) исследование фазы III опиоидов при хронической рефрактерной одышке у людей с ХОБЛ:

0 этап - исходный (2 дня); 1 этап - рандомизация №1 (1 неделя); 2 этап - рандомизация №2 (1 неделя); 3 этап - рандомизация №3 (1 неделя); и Этап 4 - опциональное слепое удлинительное плечо (до 3 месяцев).

Этап 0. Исходная оценка: все давшие согласие участники будут вести дневник исходного состояния в течение 2 полных дней (утром и вечером), чтобы привыкнуть к регулярному заполнению дневника и предоставлять стабильные исходные данные о одышке, симптомах и функции (по данным актиграфии activPALR). ). По завершении 2 дней участник будет рассмотрен, заполнит оставшиеся базовые оценки (анкеты, меры и исходные данные по безопасности), а затем получит право на рандомизацию в первый раз.

Период времени: Два полных дня (4 записи в дневнике)

Стадия 1. Рандомизация №1: рандомизация для приема внутрь: плацебо ИЛИ 8 мг капанола Р ИЛИ 16 мг капанола Р. Дневник дважды в день. Участники, рандомизированные в группу KapanolR, также получат слепой докузат с сеннозидами, в то время как участники, рандомизированные в группу плацебо, получат идентичное плацебо. Это первичный результат (конечная точка) исследования.

Срок: 1 неделя

Стадия 2. Рандомизация № 2: продолжая группу, назначенную на стадии 1, добавьте рандомизацию к группе перорально: плацебо ИЛИ 8 мг KapanolR. Дневник дважды в день. Участники, которые были рандомизированы в группу плацебо на этапе 1 и KapanolR на этапе 2, получат слепой докузат с сеннозидами вместо плацебо.

Срок: 1 неделя

Стадия 3. Рандомизация №3: продолжая группу, назначенную на стадиях 1 и 2, добавьте третью рандомизацию к группе перорально: плацебо ИЛИ 8 мг KapanolR. Дневник дважды в день. На этой неделе носил акселерометр activPALR. Участники, которые были рандомизированы в группу плацебо на этапах 1 и 2 и KapanolR на этапе 3, получат слепой докузат с сеннозидами вместо плацебо.

Срок: 1 неделя

Этап 4. Продление (необязательно для каждого отдельного участника): Продолжайте двойное слепое лечение препаратами из этапов 1, 2 и 3 на срок до трех месяцев. Дневник один день каждую неделю. В конце трех месяцев будет взят анализ крови на общий уровень тестостерона.

Срок: до 3 месяцев.

Целевая группа: это исследование предназначено для людей с оптимально леченными людьми с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) легкой, средней или тяжелой степени.

Первичный результат и его оценка: изменение средней интенсивности одышки по сравнению с исходным уровнем за предыдущие 24 часа, измеряемое каждое утро по 11-балльной числовой шкале.

Значимость: исследование ответит на несколько практических вопросов, в том числе о том, имеют ли опиоиды чистую пользу у людей с ХОБЛ в снижении рефрактерной одышки, обеспечивает ли увеличение дозы сверх первоначального ответа большую чистую пользу, характер симптоматического ответа в дни после успешного титрования и доля людей, у которых наблюдается клинически значимая симптоматическая польза при каждом уровне дозы.

План анализа: Все анализы будут проводиться на основе намерения лечить. Все анализы будут проводиться с помощью Stata версии 13.1. Отсутствующие данные будут импутированы с использованием множественного импутирования с использованием 50 повторных выборок. Основные сравнения, на которых основывается исследование, проводятся в конце 1-й недели: плацебо по сравнению с 8 мг KapanolR ежедневно; и плацебо по сравнению с 16 мг KapanolR в день. Изменение одышки в первую неделю между этими группами будет оцениваться с использованием смешанной модели со случайными эффектами.

Расчеты размера выборки: все расчеты предполагают, что частота ошибок типа I (коэффициент семейных ошибок (FWER)) составляет 5%, а частота ошибок типа II составляет 20% (мощность 80%) соответственно. Чтобы учесть отсев на 20% к концу первой недели, в исследование будет включено 144*100/(100-20) = 180 субъектов.