Opioidy na oporną duszność w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc

Tło: Trzysta tysięcy (300 000) Australijczyków ma duszności w spoczynku lub przy minimalnym wysiłku, często przez lata, pomimo optymalnego leczenia podstawowej przyczyny (przyczyn). Obejmuje to ponad 70 000 osób, które są zbyt zadyszane, aby często opuszczać swoje domy przez dłuższy czas. Podstawowe przyczyny tak ciężkiej i utrzymującej się duszności obejmują przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), śródmiąższową chorobę płuc, niewydolność serca, choroby neurodegeneracyjne, takie jak choroba neuronu ruchowego i kacheksja z dowolnej przyczyny. Częstość występowania przewlekłej, opornej na leczenie duszności będzie wzrastać wraz ze starzeniem się populacji, ponieważ coraz częściej występują przewlekłe, postępujące choroby, w których duszność jest powszechna. Prawie połowa wszystkich ludzi doświadcza niepokojącej duszności w ostatnim roku życia.

Amerykańskie Towarzystwo Chorób Klatki Piersiowej definiuje duszność jako „subiektywne odczucie dyskomfortu podczas oddychania, na które składają się jakościowo różne doznania o różnej intensywności”. Termin „duszność” jest używany zamiennie z dusznością, dusznością, trudnościami w oddychaniu i utrudnionym oddychaniem.

Na całym świecie żaden lek nie jest zarejestrowany do objawowego zmniejszania przewlekłej duszności opornej na leczenie, pomimo zaleceń American Thoracic Society, American College of Physicians, Canadian Thoracic Society i American College of Chest Physicians, że regularna, niska dawka morfiny jest dowodem na to, że: oparta opcja farmaceutyczna.

Cel: Wzmocnienie bazy dowodowej dotyczącej leczenia farmakologicznego przewlekłej duszności opornej na leczenie przy użyciu potencjalnych terapii w porównaniu z placebo.

Główny cel: Porównanie różnicy efektu klinicznego netto (korzyści i działania niepożądane) w przypadku przewlekłej, opornej na leczenie duszności u osób z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) przyjmujących raz dziennie morfinę o przedłużonym uwalnianiu w dwóch różnych dawkach w porównaniu z placebo.

Cele drugorzędne.

1. Czy regularne doustne opioidy w małych dawkach są bezpieczne, w tym gdy dawka jest zwiększana, w populacji osób z oporną na leczenie dusznością i POChP?
2. Czy osoby, u których na duszność pomaga regularna, doustna dawka morfiny w małych dawkach, odnoszą dodatkowe korzyści z dalszego zwiększania dawki morfiny?
3. W jakim okresie korzyści nadal rosną po osiągnięciu poziomu dawki przynoszącego korzyści?
4. Jaki odsetek osób uzyskuje klinicznie znaczącą korzyść przy każdym z czterech poziomów dawkowania w porównaniu z placebo?
5. Czy przy niższych dawkach istnieją dowody na to, że jakiekolwiek korzyści nie utrzymują się przez pełne 24 godziny? (brak efektu końcowego dawki)
6. Czy możemy przewidzieć odpowiedź, korzyści i skutki uboczne na podstawie wyjściowych danych demograficznych i klinicznych
7. Czy leczenie duszności regularną, małą dawką morfiny ma wpływ na ogólny stan zdrowia i jakość życia?
8. Ustal, czy nastąpiła zmiana w czynnościach życia codziennego u osób leczonych opioidami w porównaniu z placebo.
9. Oceń wpływ każdego leczenia na stany lękowe i depresję.
10. Zrozumienie długoterminowych korzyści i skutków ubocznych morfiny o przedłużonym uwalnianiu u osób z POChP w porównaniu z placebo.
11. Czy uczestnicy, wciąż zaślepieni, mają jakieś preferencje na koniec trzytygodniowego badania?

Badania dodatkowe

1. Zidentyfikuj parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które mogą pomóc przewidzieć, które osoby odniosą największą korzyść w pierwszym tygodniu terapii (8 mg/dobę, 16 mg/dobę).
2. Zidentyfikuj zmiany farmakogenomiczne w receptorach opioidowych i sygnalizacji, które mogą pomóc w przewidywaniu odpowiedzi klinicznej (korzyści, działania niepożądane lub brak odpowiedzi).
3. Zbadaj wpływ na sen u osób biorących udział w badaniu
4. Porównaj koszty przyrostowe i efektywność kosztową terapii w ramach badania
5. Oceń wszelkie zmiany całkowitego testosteronu od wartości początkowej do końca trzymiesięcznego przedłużenia.

Hipoteza zerowa: U osób z POChP z dusznością oporną na leczenie nie ma różnicy w nasileniu duszności po dodaniu regularnej doustnej morfiny o przedłużonym uwalnianiu w małej dawce w porównaniu z placebo.

Hipoteza alternatywna: Dodanie regularnej doustnej morfiny o przedłużonym uwalnianiu w małej dawce zmniejsza intensywność duszności u osób z POChP i że odbywa się to bezpiecznie.

Projekt badania:

Pięcioetapowe, krajowe, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe, równoległe ramię, randomizowane blokowo, kontrolowane placebo badanie czynnikowe (zwiększanie dawki) fazy III dotyczące opioidów w leczeniu przewlekłej, opornej na leczenie duszności u osób z POChP:

Etap 0 - linia podstawowa (2 dni); Etap 1 – randomizacja nr 1 (1 tydzień); Etap 2 – randomizacja nr 2 (1 tydzień); Etap 3 – randomizacja nr 3 (1 tydzień); oraz Etap 4 - opcjonalny zaślepiony wysięgnik (do 3 miesięcy).

Etap 0. Ocena wyjściowa: wszyscy uczestnicy, którzy wyrażą zgodę, będą wypełniać dzienniczek wyjściowy przez 2 pełne dni (rano i wieczorem), aby przyzwyczaić się do regularnego wypełniania dzienniczka i uzyskania stabilnych danych wyjściowych dotyczących duszności, objawów i funkcji (mierzone za pomocą aktygrafii activPALR ). Po upływie 2 dni uczestnik zostanie poddany przeglądowi, wypełni pozostałe podstawowe oceny (kwestionariusze, pomiary i podstawowe dane dotyczące bezpieczeństwa), a następnie będzie kwalifikował się do randomizacji po raz pierwszy.

Przedział czasu: dwa pełne dni (4 wpisy w dzienniku)

Etap 1. Randomizacja nr 1: Randomizacja do grzywy doustnie: placebo LUB 8 mg Kapanolu® LUB 16 mg Kapanolu®. Dziennik dwa razy dziennie. Uczestnicy przydzieleni losowo do grupy Kapanol® otrzymają również zaślepiony dokusat z sennozydami, podczas gdy osoby przydzielone losowo do grupy placebo otrzymają identyczne placebo. Jest to główny wynik (punkt końcowy) badania.

Okres: 1 tydzień

Etap 2. Randomizacja nr 2: Kontynuując ramię przydzielone w Etapie 1, dodaj randomizację do grzywy doustnie: placebo LUB 8 mg Kapanolu®. Dziennik dwa razy dziennie. Uczestnicy, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo na etapie 1 i Kapanol® na etapie 2, otrzymają zaślepiony dokument z sennozydami zamiast placebo.

Okres: 1 tydzień

Etap 3. Randomizacja nr 3: Kontynuując grupę przydzieloną w Etapach 1 i 2, dodaj trzecią randomizację do grzywy doustnie: placebo LUB 8 mg Kapanolu®. Dziennik dwa razy dziennie. akcelerometr activPALR noszony w tym tygodniu. Uczestnicy, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo w Etapie 1 i 2 oraz Kapanol® w Etapie 3, otrzymają zaślepiony dokument z sennozydami zamiast placebo.

Okres: 1 tydzień

Etap 4. Przedłużenie (opcjonalnie dla każdego indywidualnego uczestnika): Kontynuuj przyjmowanie podwójnie ślepych leków z etapów 1, 2 i 3 przez okres do trzech miesięcy. Pamiętnik jeden dzień w tygodniu. Badanie krwi pod koniec trzech miesięcy zostanie wykonane pod kątem całkowitego poziomu testosteronu.

Okres: do 3 miesięcy.

Populacja docelowa: To badanie jest przeznaczone dla osób z optymalnie leczonymi osobami z łagodną, ​​umiarkowaną lub ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

Pierwszorzędowy wynik i jego ocena: Zmiana od wartości początkowej średniego natężenia duszności w ciągu ostatnich 24 godzin, mierzona każdego ranka na 11-punktowej numerycznej skali ocen.

Znaczenie: Badanie odpowie na kilka praktycznych pytań, w tym, czy opioidy przynoszą korzyści netto u osób z POChP w zmniejszaniu duszności opornej na leczenie, czy zwiększanie dawki poza początkową odpowiedź zapewnia większą korzyść netto, wzór odpowiedzi objawowej w dniach po skutecznym miareczkowaniu oraz odsetek osób, które uzyskały klinicznie znaczącą korzyść objawową przy każdym poziomie dawki.

Plan analizy: Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone na zasadzie zamiaru leczenia. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu wersji Stata 13.1. Brakujące dane zostaną przypisane przy użyciu wielokrotnej imputacji z pobraniem 50 ponownych próbek. Główne porównania, na których opiera się badanie, pochodzą z końca 1. tygodnia: placebo w porównaniu z 8 mg Kapanolu® dziennie; i placebo w porównaniu z 16 mg Kapanolu® dziennie. Zmiana duszności w pierwszym tygodniu między tymi grupami zostanie oceniona przy użyciu modelu mieszanego z efektami losowymi.

Obliczenia wielkości próby: Wszystkie obliczenia zakładają poziom błędu typu I (poziom błędu rodzinnego (FWER)) wynoszący odpowiednio 5% i poziom błędu typu II wynoszący odpowiednio 20% (potęga 80%). Aby uwzględnić utratę 20% do końca pierwszego tygodnia, do badania zostanie zatrudnionych 144*100/ (100-20) = 180 osób.