Opioïdes pour l'essoufflement réfractaire dans la maladie pulmonaire obstructive chronique

Contexte : Trois cent mille (300 000) Australiens sont essoufflés au repos ou lors d'un effort minimal, souvent pendant des années, malgré un traitement optimal de la ou des causes sous-jacentes. Cela comprend plus de 70 000 personnes qui sont trop essoufflées pour quitter leur domicile souvent pendant de longues périodes. Les causes sous-jacentes d'un tel essoufflement grave et continu comprennent la maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), la maladie pulmonaire interstitielle, l'insuffisance cardiaque, les maladies neurodégénératives telles que la maladie du motoneurone et la cachexie quelle qu'en soit la cause. La prévalence de l'essoufflement chronique réfractaire continuera d'augmenter à mesure que la population vieillit, car les maladies chroniques progressives où l'essoufflement est courant augmentent en prévalence. Près de la moitié de toutes les personnes souffrent d'essoufflement pénible au cours de la dernière année de vie.

L'American Thoracic Society définit l'essoufflement comme "une expérience subjective d'inconfort respiratoire qui consiste en des sensations qualitativement distinctes qui varient en intensité". Le terme « dyspnée » est utilisé de manière interchangeable avec l'essoufflement, l'essoufflement, les difficultés respiratoires et la respiration laborieuse.

À l'échelle internationale, aucun médicament n'est enregistré pour la réduction symptomatique de l'essoufflement chronique réfractaire malgré les recommandations de l'American Thoracic Society, de l'American College of Physicians, de la Canadian Thoracic Society et de l'American College of Chest Physicians selon lesquelles la morphine régulière à faible dose est la preuve- option pharmaceutique à base.

Objectif : Améliorer la base de preuves pour le traitement pharmacologique de l'essoufflement chronique réfractaire en utilisant des thérapies potentielles par rapport à un placebo.

Objectif principal : Comparer la différence de l'effet clinique net (bénéfices et effets secondaires) sur l'essoufflement chronique réfractaire chez les personnes atteintes de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) prenant une fois par jour de la morphine à libération prolongée à deux doses différentes par rapport au placebo.

Objectifs secondaires.

1. Les opioïdes oraux réguliers à faible dose sont-ils sûrs, y compris lorsque la dose est augmentée, dans une population de personnes souffrant d'essoufflement réfractaire et de MPOC ?
2. Les personnes dont l'essoufflement est soulagé par la morphine orale régulière à faible dose obtiennent-elles des avantages supplémentaires en augmentant encore la dose de morphine ?
3. Sur quelle période de temps le bénéfice continue-t-il d'augmenter une fois qu'un niveau de dose avec bénéfice est atteint ?
4. Quel pourcentage de personnes tirent un bénéfice cliniquement significatif à chacun des quatre niveaux de dosage en plus du placebo ?
5. Aux doses les plus faibles, y a-t-il des preuves que tout bénéfice ne dure pas les 24 heures complètes ? (échec de fin de dose)
6. Pouvons-nous prédire la réponse, les avantages et les effets secondaires à partir des données démographiques et cliniques de base
7. Le traitement de l'essoufflement avec de la morphine régulière à faible dose a-t-il un effet sur l'état de santé général et la qualité de vie ?
8. Déterminer s'il y a un changement dans les activités de la vie quotidienne chez les personnes traitées avec des opioïdes par rapport au placebo.
9. Évaluer les effets de chaque traitement sur l'anxiété et la dépression.
10. Comprendre les avantages à long terme et les effets secondaires de la morphine à libération prolongée chez les personnes atteintes de MPOC par rapport au placebo.
11. Les participants, bien qu'encore aveugles, ont-ils une préférence à la fin de l'étude de trois semaines ?

Sous-études

1. Identifier les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques qui peuvent aider à prédire quels individus obtiendront le plus grand bénéfice au cours de la première semaine de traitement (8 mg/jour, 16 mg/jour).
2. Identifier les variations pharmacogénomiques des récepteurs opioïdes et de la signalisation qui peuvent aider à prédire la réponse clinique (bénéfice, effets secondaires ou absence de réponse).
3. Étudier l'effet sur le sommeil des personnes participant à l'étude
4. Comparer le coût supplémentaire intra-essai et le rapport coût-efficacité de la thérapie
5. Évaluez tout changement dans la testostérone totale entre le départ et la fin de la prolongation de trois mois.

Hypothèse nulle : chez les personnes atteintes de MPOC avec essoufflement réfractaire, il n'y a pas de différence d'intensité d'essoufflement avec l'ajout de morphine orale à libération prolongée régulière à faible dose par rapport au placebo.

Hypothèse alternative : L'ajout de morphine orale régulière à faible dose à libération prolongée réduit l'intensité de l'essoufflement chez les personnes atteintes de MPOC et que cela se produit en toute sécurité.

Étudier le design:

Une étude de phase III factorielle (incrément de dose) en cinq étapes, nationale, multisite, en double aveugle, à bras parallèles, randomisée en blocs et contrôlée par placebo portant sur les opioïdes pour l'essoufflement chronique réfractaire chez les personnes atteintes de MPOC :

Stade 0 - ligne de base (2 jours) ; Étape 1 - randomisation #1 (1 semaine) ; Étape 2 - randomisation #2 (1 semaine) ; Étape 3 - randomisation #3 (1 semaine) ; et Étape 4 - un bras d'extension en aveugle facultatif (jusqu'à 3 mois).

Étape 0. Évaluation de base : tous les participants consentants termineront 2 jours complets de journal de base (matin et soir) afin de s'habituer à remplir le journal régulièrement et de fournir des données de base stables concernant l'essoufflement, les symptômes et la fonction (tels que mesurés par l'actigraphie activPALR ). À la fin des 2 jours, le participant sera examiné, remplira les évaluations de base restantes (questionnaires, mesures et données de sécurité de base), et sera alors éligible pour être randomisé la première fois.

Période : Deux jours complets (4 entrées de journal)

Étape 1. Randomisation #1 : Randomisation pour crinière orale : placebo OU 8mg KapanolR OU 16mg KapanolR. Journal biquotidien. Les participants randomisés pour KapanolR recevront également du docusate en aveugle avec des sennosides, tandis que ceux randomisés pour un placebo recevront un placebo identique. Il s'agit du résultat principal (point final) de l'étude.

Délai : 1 semaine

Étape 2. Randomisation #2 : Tout en continuant le bras attribué à l'étape 1, ajoutez une randomisation à la crinière par voie orale : placebo OU 8 mg de KapanolR. Journal biquotidien. Les participants qui ont été randomisés pour recevoir un placebo à l'étape 1 et KapanolR à l'étape 2 auront du docusate en aveugle avec des sennosides pour remplacer le placebo.

Délai : 1 semaine

Étape 3. Randomisation #3 : Tout en continuant le bras attribué aux étapes 1 et 2, ajoutez une troisième randomisation à la crinière par voie orale : placebo OU 8 mg de KapanolR. Journal biquotidien. Accéléromètre activPALR porté cette semaine. Les participants qui ont été randomisés pour recevoir un placebo aux étapes 1 et 2 et KapanolR à l'étape 3 auront du docusate en aveugle avec des sennosides pour remplacer le placebo.

Délai : 1 semaine

Étape 4. Prolongation (facultatif pour chaque participant individuel) : Continuer les médicaments en double aveugle des étapes 1, 2 et 3 pendant jusqu'à trois mois. Journal un jour par semaine. Un test sanguin à la fin des trois mois sera effectué pour les niveaux de testostérone totale.

Délai : jusqu'à 3 mois.

Population cible : cette étude s'adresse aux personnes traitées de manière optimale avec une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) légère, modérée ou sévère.

Résultat principal et son évaluation : changement par rapport à l'intensité moyenne de référence de l'essoufflement au cours des 24 heures précédentes, mesuré chaque matin sur une échelle d'évaluation numérique à 11 points.

Importance : L'étude répondra à plusieurs questions pratiques, notamment si les opioïdes présentent un avantage net chez les personnes atteintes de MPOC dans la réduction de l'essoufflement réfractaire, si les augmentations de dose au-delà de la réponse initiale offrent un avantage net plus important, le schéma de réponse symptomatique dans les jours suivant la titration réussie, et la proportion de personnes qui tirent un bénéfice symptomatique cliniquement significatif à chaque niveau de dose.

Plan d'analyse : Toutes les analyses seront effectuées en intention de traiter. Toutes les analyses seront effectuées avec Stata version 13.1. Les données manquantes seront imputées par imputation multiple avec 50 rééchantillonnages tirés. Les principales comparaisons sur lesquelles l'étude est alimentée sont à la fin de la semaine 1 : placebo par rapport à 8 mg de KapanolR par jour ; et un placebo par rapport à 16 mg de KapanolR par jour. L'évolution de l'essoufflement au cours de la première semaine entre ces groupes sera évaluée à l'aide d'un modèle mixte à effets aléatoires.

Calculs de la taille de l'échantillon : Tous les calculs supposent un taux d'erreur de type I (taux d'erreur familial (FWER)) de 5 % et un taux d'erreur de type II de 20 % (puissance de 80 %) respectivement. Afin de tenir compte de l'attrition de 20 % à la fin de la semaine 1, l'étude recrutera 144 * 100/(100-20) = 180 sujets.