Opioider for refraktær pusteløshet ved kronisk obstruktiv lungesykdom

Bakgrunn: Tre hundre tusen (300 000) australiere er andpusten i hvile eller ved minimal anstrengelse, ofte i årevis, til tross for optimal behandling av den(e) underliggende årsaken(e). Dette inkluderer mer enn 70 000 mennesker som er for tungpustet til å forlate hjemmene sine ofte i lange perioder. Underliggende årsaker til slike alvorlige og pågående pustevansker inkluderer kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), interstitiell lungesykdom, hjertesvikt, nevrodegenerative sykdommer som motorneuronsykdom og kakeksi uansett årsak. Forekomsten av kronisk ildfast pustebesvær vil fortsette å øke etter hvert som befolkningen blir eldre, fordi de kroniske progredierende sykdommene hvor pusten er vanlig øker i prevalens. Nesten halvparten av alle mennesker opplever plagsom åndenød i løpet av det siste leveåret.

American Thoracic Society definerer åndenød som "en subjektiv opplevelse av pusteubehag som består av kvalitativt distinkte opplevelser som varierer i intensitet". Begrepet "dyspné" brukes om hverandre med åndenød, kortpustethet, pustevansker og anstrengt pust.

Internasjonalt er det ikke registrert noen medisiner for symptomatisk reduksjon av kronisk refraktær pustløshet til tross for anbefalinger fra American Thoracic Society, American College of Physicians, Canadian Thoracic Society og American College of Chest Physicians om at vanlig lavdose morfin er beviset. basert farmasøytisk alternativ.

Mål: Å forbedre evidensgrunnlaget for farmakologisk behandling av kronisk refraktær åndenød ved bruk av potensielle terapier sammenlignet med placebo.

Primært mål: Å sammenligne forskjellen mellom netto klinisk effekt (fordeler og bivirkninger) på kronisk refraktær åndenød hos personer med kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) som tar morfin med forsinket frigjøring én gang daglig i to forskjellige doser sammenlignet med placebo.

Sekundære mål.

1. Er vanlige, lave doser orale opioider trygge, inkludert når dosen titreres oppover, hos en populasjon av personer med ildfast pustevansker og KOLS?
2. Får personer hvis pustevansker blir hjulpet av vanlig, lavdose oral morfin ytterligere fordeler ved å øke morfindosen ytterligere?
3. Over hvilken tidsperiode fortsetter fordelen å øke når et dosenivå med fordel er oppnådd?
4. Hvor stor prosentandel av mennesker oppnår klinisk signifikant fordel ved hvert av fire doseringsnivåer utover placebo?
5. Ved lavere doser, er det bevis på at noen fordel ikke varer hele 24 timer? (feil på slutten av dosen)
6. Kan vi forutsi respons, fordel og bivirkninger fra baseline demografiske og kliniske data
7. Har behandling av åndenød med vanlig lavdose morfin noen effekt på generell helsetilstand og livskvalitet?
8. Finn ut om det er en endring i dagliglivets aktiviteter hos de som behandles med opioider sammenlignet med placebo.
9. Vurder eventuelle effekter av hver behandling på angst og depresjon.
10. Forstå de langsiktige fordelene og bivirkningene fra morfin med vedvarende frigjøring hos personer med KOLS sammenlignet med placebo.
11. Har deltakerne, mens de fortsatt er blinde, noen preferanser ved slutten av tre ukers studien?

Delstudier

1. Identifiser farmakokinetiske og farmakodynamiske parametere som kan bidra til å forutsi hvilke individer som vil oppnå størst fordel i uke én av behandlingen (8 mg/dag, 16 mg/dag).
2. Identifiser farmakogenomiske variasjoner i opioidreseptorer og signalering som kan bidra til å forutsi klinisk respons (nytte, bivirkninger eller ingen respons).
3. Studer effekten på søvn hos personer som deltar i studien
4. Sammenlign de inkrementelle kostnadene og kostnadseffektiviteten for behandlingen innen utprøvingen
5. Evaluer eventuelle endringer i totalt testosteron fra baseline til slutten av forlengelsen på tre måneder.

Nullhypotese: Hos personer som har KOLS med refraktær åndenød er det ingen forskjell i intensiteten av åndenød med tilsetning av vanlig lavdose oral morfin med vedvarende frigjøring sammenlignet med placebo.

Alternativ hypotese: Tilsetning av vanlig lavdose oral morfin med forsinket frigjøring reduserer intensiteten av åndenød hos personer med KOLS og at dette skjer trygt.

Studere design:

En fem-trinns, nasjonal, multi-site, dobbeltblind, parallell arm, blokk randomisert, placebokontrollert faktoriell (doseøkning) fase III-studie av opioider for kronisk refraktær pustevansker hos personer med KOLS:

Stadium 0 - baseline (2 dager); Trinn 1 - randomisering #1 (1 uke); Trinn 2 - randomisering #2 (1 uke); Trinn 3 - randomisering #3 (1 uke); og trinn 4 - en valgfri blendet forlengelsesarm (opptil 3 måneder).

Trinn 0. Baseline-vurdering: Alle samtykkende deltakere vil fullføre 2 hele dager med baseline-dagbok (morgen og kveld) for å bli vant til å fylle ut dagboken regelmessig og for å gi stabile baseline-data vedrørende pustevansker, symptomer og funksjon (målt ved activPALR-aktigrafi ). Ved fullføring av de 2 dagene vil deltakeren bli gjennomgått, fullføre de gjenværende baselinevurderingene (spørreskjemaer, tiltak og baseline sikkerhetsdata), og vil deretter være kvalifisert for å bli randomisert første gang.

Tidsperiode: To hele dager (4 dagbokoppføringer)

Trinn 1. Randomisering #1: Randomisering til mane oralt: placebo ELLER 8mg KapanolR ELLER 16mg KapanolR. Dagbok to ganger daglig. Deltakere som er randomisert til KapanolR vil også motta blindet dokument med sennosider, mens de som er randomisert til placebo vil få identisk placebo. Dette er det primære resultatet (endepunktet) av studien.

Tidsrom: 1 uke

Trinn 2. Randomisering #2: Mens du fortsetter med armen tildelt i trinn 1, legg til en randomisering for å mane oralt: placebo ELLER 8 mg KapanolR. Dagbok to ganger daglig. Deltakere som ble randomisert til placebo i trinn 1 og KapanolR i trinn 2 vil ha blindet dokumentat med sennosider som erstatter placebo.

Tidsrom: 1 uke

Trinn 3. Randomisering #3: Mens du fortsetter med armen tildelt i trinn 1 og 2, legg til en tredje randomisering for å mane oralt: placebo ELLER 8 mg KapanolR. Dagbok to ganger daglig. activPALR akselerometer brukt denne uken. Deltakere som ble randomisert til placebo i trinn 1 og 2 og KapanolR i trinn 3 vil ha blindet dokumentat med sennosider som erstatter placebo.

Tidsrom: 1 uke

Trinn 4. Forlengelse (valgfritt for hver enkelt deltaker): Fortsett med dobbelblinde medisiner fra trinn 1, 2 og 3 i opptil tre måneder. Dagbok en dag hver uke. En blodprøve på slutten av de tre månedene vil bli tatt for totalt testosteronnivå.

Tidsperiode: opptil 3 måneder.

Målgruppe: Denne studien er for personer med optimalt behandlede personer med mild, moderat eller alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS).

Primært resultat og dets vurdering: Endring fra baseline gjennomsnittlig intensitet av pust i løpet av de foregående 24 timene, målt hver morgen på en 11-punkts numerisk vurderingsskala.

Betydning: Studien vil svare på flere praktiske spørsmål, inkludert om opioider har en netto fordel hos personer med KOLS ved å redusere refraktær pustevansker, om doseøkninger utover initial respons gir en større nettogevinst, mønsteret av symptomatisk respons i dagene etter vellykket titrering, og andelen personer som oppnår en klinisk meningsfull symptomatisk fordel ved hvert dosenivå.

Analyseplan: Alle analyser vil bli utført på en intensjon-til-behandling-basis. Alle analyser vil bli utført med Stata versjon 13.1. Manglende data vil bli imputert ved bruk av multippel imputering med 50 resamples trukket. De primære sammenligningene som studien bygger på, er ved slutten av uke 1: placebo sammenlignet med 8 mg KapanolR daglig; og placebo sammenlignet med 16 mg KapanolR daglig. Endring i åndenød i den første uken mellom disse gruppene vil bli evaluert ved hjelp av en tilfeldig effekt-blandingsmodell.

Prøvestørrelsesberegninger: Alle beregninger antar Type I (familiemessig feilrate (FWER)) feilrate på henholdsvis 5 % og Type II feilrate på 20 % (styrke på 80 %). For å ta høyde for avgang på 20 % innen slutten av uke 1, vil studien rekruttere 144*100/ (100-20) = 180 forsøkspersoner.