Opioidok a krónikus obstruktív tüdőbetegségben a nehezen kezelhető légszomj kezelésére

Háttér: Háromszázezer (300 000) ausztrál ember lélegzet-visszafojtja nyugalomban vagy minimális terhelés mellett, gyakran évekig, annak ellenére, hogy a kiváltó ok(ok) optimális kezelését elvégezték. Ez több mint 70 000 olyan embert foglal magában, akik túl lélegzet-visszafojtottak ahhoz, hogy gyakran hosszú időre elhagyják otthonukat. Az ilyen súlyos és tartós légszomj kiváltó okai közé tartozik a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), az intersticiális tüdőbetegség, a szívelégtelenség, a neurodegeneratív betegségek, mint például a motoros neuronok betegsége és a cachexia bármilyen okból. A krónikus, refrakter légszomj előfordulása tovább növekszik a népesség öregedésével, mert egyre gyakoribbak azok a krónikus progresszív betegségek, amelyeknél gyakori a légszomj. Az emberek közel fele szenved nehézlégzést élete utolsó évében.

Az American Thoracic Society meghatározása szerint a légszomj „a légzési kellemetlenség szubjektív tapasztalata, amely minőségileg eltérő érzetekből áll, amelyek intenzitása változó”. A „dyspnoe” kifejezést felcserélhetően használják a légszomjjal, légszomjjal, légzési nehézséggel és nehézlégzéssel.

Nemzetközileg nem regisztráltak gyógyszert a krónikus, refrakter légszomj tüneti csökkentésére, annak ellenére, hogy az American Thoracic Society, az American College of Physicians, a Canadian Thoracic Society és az American College of Chest Physicians ajánlásai szerint a rendszeres, alacsony dózisú morfium a bizonyíték. alapú gyógyszerészeti lehetőség.

Cél: A krónikus refrakter légszomj gyógyszeres kezelésének bizonyítékalapjának bővítése lehetséges terápiák alkalmazásával a placebóval összehasonlítva.

Elsődleges cél: Összehasonlítani a nettó klinikai hatás (előnyök és mellékhatások) különbségét a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegeknél, akik krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvednek, két különböző dózisban, naponta egyszer, a placebóval összehasonlítva.

Másodlagos célok.

1. Biztonságosak-e a rendszeres, alacsony dózisú orális opioidok, beleértve a felfelé titrált dózist is a refrakter légszomjban és COPD-ben szenvedő emberek populációjában?
2. Azok az emberek, akiknek légszomjját a rendszeres, alacsony dózisú orális morfium segíti, további előnyökhöz jutnak a morfium adagjának további növelésével?
3. Mennyi ideig növekszik tovább a haszon, ha elérik a haszonnal járó dózisszintet?
4. Az emberek hány százaléka éri el klinikailag szignifikáns előnyöket a négy adagolási szint mindegyike esetén a placebóval szemben?
5. Van-e bizonyíték arra, hogy az alacsonyabb dózisok esetén bármilyen előny nem tart a teljes 24 órán át? (az adag végének kudarca)
6. Megjósolhatjuk-e a reakciót, a hasznot és a mellékhatásokat a kiindulási demográfiai és klinikai adatok alapján?
7. Van-e hatással a légszomj rendszeres, alacsony dózisú morfiummal történő kezelése az általános egészségi állapotra és az életminőségre?
8. Határozza meg, van-e változás az opioidokkal kezelt betegek napi tevékenységeiben a placebóhoz képest.
9. Mérje fel az egyes kezelések szorongásra és depresszióra gyakorolt ​​hatását.
10. Ismerje meg a tartós felszabadulású morfium hosszabb távú előnyeit és mellékhatásait COPD-s betegeknél a placebóval összehasonlítva.
11. A résztvevők, miközben még mindig vakok, preferálják-e a háromhetes vizsgálat végén?

Altanulmányok

1. Azonosítsa azokat a farmakokinetikai és farmakodinámiás paramétereket, amelyek segíthetnek megjósolni, hogy mely egyének érik el a legnagyobb előnyt a terápia első hetében (8 mg/nap, 16 mg/nap).
2. Azonosítsa a farmakogenomikus eltéréseket az opioid receptorokban és a jelátvitelben, amelyek segíthetnek a klinikai válasz előrejelzésében (előny, mellékhatások vagy válasz hiánya).
3. Tanulmányozza a vizsgálatban részt vevő emberek alvásra gyakorolt ​​hatását
4. Hasonlítsa össze a terápia vizsgálaton belüli járulékos költségét és költséghatékonyságát
5. Értékelje a teljes tesztoszteron változásait a kiindulási értéktől a három hónapos meghosszabbítás végéig.

Nulla hipotézis: Azoknál az embereknél, akiknél COPD-ben szenvednek refrakter légszomjjal, nincs különbség a légszomj intenzitásában a rendszeres, alacsony dózisú, orális, folyamatos felszívódású morfin hozzáadása a placebóhoz képest.

Alternatív hipotézis: A rendszeres, alacsony dózisú orális, folyamatos felszabadulású morfium hozzáadása csökkenti a légszomj intenzitását a COPD-s betegeknél, és ez biztonságosan történik.

Dizájnt tanulni:

Ötlépcsős, nemzeti, több helyszínes, kettős-vak, párhuzamos karú, blokk-, randomizált, placebo-kontrollos faktoriális (dózisnövelő) III. fázisú vizsgálat opioidokkal a krónikus refrakter légszomj kezelésére COPD-s betegeknél:

0. szakasz - alapállapot (2 nap); 1. szakasz - randomizáció #1 (1 hét); 2. szakasz - randomizáció #2 (1 hét); 3. szakasz - 3. randomizáció (1 hét); és 4. szakasz – opcionális vak hosszabbító kar (legfeljebb 3 hónapig).

0. szakasz. Kiindulási állapot értékelése: Minden beleegyező résztvevő 2 teljes napos kiindulási naplót tölt ki (reggel és este), hogy megszokja a napló rendszeres kitöltését, és stabil kiindulási adatokat biztosítson a légszomjról, a tünetekről és a funkcióról (aktivPALR aktigráfiával mérve). ). A 2 nap letelte után a résztvevőt felülvizsgálják, elvégzik a fennmaradó kiindulási értékeléseket (kérdőívek, intézkedések és kiindulási biztonsági adatok), majd első alkalommal jogosult lesz a véletlenszerű besorolásra.

Időtartam: Két teljes nap (4 naplóbejegyzés)

1. szakasz. Randomizálás #1: Randomizálás orálisan: placebo VAGY 8mg KapanolR VAGY 16mg KapanolR. Napi kétszeri napló. A KapanolR-be véletlenszerűen kiválasztott résztvevők szennozidokkal vak dokuzátumot is kapnak, míg a placebóra randomizált résztvevők azonos placebót kapnak. Ez a vizsgálat elsődleges eredménye (végpontja).

Időtartam: 1 hét

2. szakasz. Randomizálás #2: Miközben az 1. szakaszban kijelölt kart folytatja, adjon hozzá egy randomizálást az orális sörényhez: placebo VAGY 8 mg KapanolR. Napi kétszeri napló. Azok a résztvevők, akiket az 1. szakaszban placebóra és a 2. szakaszban KapanolR-re randomizáltak, a placebót szennozidokkal vak dokuzáttal helyettesítik.

Időtartam: 1 hét

3. szakasz. Randomizálás #3: Az 1. és 2. szakaszban kijelölt kart folytatva adjon hozzá egy harmadik randomizációt az orális sörényhez: placebo VAGY 8 mg KapanolR. Napi kétszeri napló. A héten viselt activPALR gyorsulásmérő. Azok a résztvevők, akiket az 1. és 2. stádiumban placebóra, a 3. szakaszban pedig KapanolR-re randomizáltak, a placebót felváltják a szennozidokkal végzett vak dokuzáttal.

Időtartam: 1 hét

4. szakasz. Meghosszabbítás (opcionális minden egyes résztvevő számára): Folytassa a kettős vak gyógyszeres kezelést az 1., 2. és 3. szakaszból legfeljebb három hónapig. Napló minden héten egy napon. A három hónap végén vérvizsgálatot végeznek a teljes tesztoszteronszintre.

Időtartam: legfeljebb 3 hónap.

Célcsoport: Ez a vizsgálat az optimálisan kezelt enyhe, közepes vagy súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő betegek számára készült.

Elsődleges eredmény és értékelése: Változás a légszomj kiindulási átlagos intenzitásához képest az elmúlt 24 órában, minden reggel mérve egy 11 pontos numerikus skálán.

Jelentősége: A tanulmány számos gyakorlati kérdésre ad választ, beleértve azt, hogy az opioidok nettó hasznot hoznak-e a COPD-ben szenvedő betegeknél a refrakter légszomj csökkentésében, hogy a kezdeti választ meghaladó dózisemelés nagyobb nettó hasznot eredményez-e, a tüneti válasz mintázata a sikeres titrálást követő napokban, és azoknak az embereknek az aránya, akik klinikailag jelentős tüneti előnyben részesülnek az egyes dózisszinteken.

Elemzési terv: Minden elemzést a kezelés szándéka alapján végeznek el. Minden elemzés a Stata 13.1-es verziójával történik. A hiányzó adatok imputálása többszörös imputációval történik, 50 újramintával. A vizsgálat alapjául szolgáló elsődleges összehasonlítások az 1. hét végén történtek: placebo összehasonlítva a napi 8 mg KapanolR-rel; és a placebo a napi 16 mg KapanolR-hez képest. A légszomjban bekövetkezett változást az első héten ezen csoportok között véletlenszerű hatások vegyes modellel értékelik.

Mintaméret számítások: Minden számítás feltételezi az I. típusú (családi hibaarány (FWER)) 5%-os, a II. típusú hibaarányt 20%-os (80%-os teljesítmény). Annak érdekében, hogy az 1. hét végére a 20%-os lemorzsolódást figyelembe lehessen venni, a vizsgálat 144*100/ (100-20) = 180 alanyt vesz fel.