Opioides para la disnea refractaria en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Antecedentes: trescientos mil (300 000) australianos se quedan sin aliento en reposo o con un esfuerzo mínimo, a menudo durante años, a pesar del tratamiento óptimo de la(s) causa(s) subyacente(s). Esto incluye a más de 70,000 personas que están demasiado sin aliento para salir de sus hogares a menudo durante largos períodos de tiempo. Las causas subyacentes de una disnea tan grave y persistente incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la enfermedad pulmonar intersticial, la insuficiencia cardíaca, las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de las neuronas motoras y la caquexia por cualquier causa. La prevalencia de la disnea refractaria crónica seguirá aumentando a medida que la población envejezca porque la prevalencia de las enfermedades crónicas progresivas en las que la disnea es común es cada vez mayor. Casi la mitad de todas las personas experimentan disnea angustiosa durante el último año de vida.

La American Thoracic Society define la disnea como "una experiencia subjetiva de malestar respiratorio que consiste en sensaciones cualitativamente distintas que varían en intensidad". El término "disnea" se usa indistintamente con dificultad para respirar, dificultad para respirar, dificultad para respirar y respiración dificultosa.

A nivel internacional, no hay ningún medicamento registrado para la reducción sintomática de la disnea refractaria crónica a pesar de las recomendaciones de la American Thoracic Society, el American College of Physicians, la Canadian Thoracic Society y el American College of Chest Physicians de que la morfina regular en dosis bajas es la evidencia. opción farmacéutica basada.

Objetivo: mejorar la base de evidencia para el tratamiento farmacológico de la disnea refractaria crónica utilizando terapias potenciales en comparación con el placebo.

Objetivo primario: comparar la diferencia del efecto clínico neto (beneficios y efectos secundarios) sobre la disnea refractaria crónica en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que toman morfina de liberación sostenida una vez al día en dos dosis diferentes en comparación con placebo.

Objetivos secundarios.

1. ¿Son seguros los opioides orales regulares en dosis bajas, incluso cuando la dosis se titula hacia arriba, en una población de personas con disnea refractaria y EPOC?
2. ¿Las personas cuya disnea se alivia con morfina oral regular en dosis bajas obtienen un beneficio adicional al aumentar aún más la dosis de morfina?
3. ¿Durante qué período de tiempo continúa aumentando el beneficio una vez que se alcanza un nivel de dosis con beneficio?
4. ¿Qué porcentaje de personas obtiene un beneficio clínicamente significativo en cada uno de los cuatro niveles de dosificación por encima del placebo?
5. En las dosis más bajas, ¿hay evidencia de que algún beneficio no dure las 24 horas completas? (fallo al final de la dosis)
6. ¿Podemos predecir la respuesta, el beneficio y los efectos secundarios a partir de los datos clínicos y demográficos iniciales?
7. ¿El tratamiento de la disnea con dosis bajas regulares de morfina tiene algún efecto sobre el estado de salud general y la calidad de vida?
8. Determinar si hay un cambio en las actividades de la vida diaria en los tratados con opioides en comparación con el placebo.
9. Evaluar los efectos de cada tratamiento sobre la ansiedad y la depresión.
10. Comprender los beneficios a largo plazo y los efectos secundarios de la morfina de liberación sostenida en personas con EPOC en comparación con el placebo.
11. ¿Los participantes, aunque todavía están ciegos, tienen alguna preferencia al final del estudio de tres semanas?

subestudios

1. Identificar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos que pueden ayudar a predecir qué individuos lograrán el mayor beneficio en la primera semana de tratamiento (8 mg/día, 16 mg/día).
2. Identificar las variaciones farmacogenómicas en los receptores de opioides y la señalización que pueden ayudar a predecir la respuesta clínica (beneficio, efectos secundarios o ausencia de respuesta).
3. Estudiar el efecto sobre el sueño en las personas que participan en el estudio
4. Comparar el costo incremental dentro del ensayo y la rentabilidad de la terapia
5. Evalúe cualquier cambio en la testosterona total desde el inicio hasta el final de la extensión de tres meses.

Hipótesis nula: en las personas que tienen EPOC con disnea refractaria, no hay diferencia en la intensidad de la disnea con la adición de morfina de liberación sostenida oral en dosis bajas regulares en comparación con el placebo.

Hipótesis alternativa: La adición regular de morfina de liberación sostenida oral en dosis bajas reduce la intensidad de la disnea en personas con EPOC y esto ocurre de manera segura.

Diseño del estudio:

Un estudio de fase III de cinco etapas, nacional, multisitio, doble ciego, de brazos paralelos, aleatorizado en bloque, controlado con placebo factorial (incremento de dosis) de opioides para la disnea refractaria crónica en personas con EPOC:

Etapa 0 - línea de base (2 días); Etapa 1 - aleatorización #1 (1 semana); Etapa 2 - aleatorización #2 (1 semana); Etapa 3 - aleatorización #3 (1 semana); y Etapa 4: un brazo de extensión ciego opcional (hasta 3 meses).

Etapa 0. Evaluación de referencia: todos los participantes que den su consentimiento completarán 2 días completos de diario de referencia (mañana y tarde) para acostumbrarse a completar el diario regularmente y proporcionar datos de referencia estables con respecto a la disnea, los síntomas y la función (medidos por actigrafía activPALR). ). Al completar los 2 días, se revisará al participante, se completarán las evaluaciones de referencia restantes (cuestionarios, medidas y datos de seguridad de referencia) y luego será elegible para ser aleatorizado por primera vez.

Período de tiempo: dos días completos (4 entradas de diario)

Etapa 1. Aleatorización n.º 1: Aleatorización para melena por vía oral: placebo O 8 mg de KapanolR O 16 mg de KapanolR. Diario dos veces al día. Los participantes asignados al azar a KapanolR también recibirán docusato ciego con senósidos, mientras que los asignados al azar al placebo recibirán un placebo idéntico. Este es el resultado primario (punto final) del estudio.

Período de tiempo: 1 semana

Etapa 2. Aleatorización n.º 2: Mientras continúa con el brazo asignado en la Etapa 1, agregue una aleatorización a la melena por vía oral: placebo O 8 mg de KapanolR. Diario dos veces al día. Los participantes que fueron asignados al azar a placebo en la Etapa 1 y KapanolR en la Etapa 2 tendrán docusato cegado con senósidos en lugar de placebo.

Período de tiempo: 1 semana

Etapa 3. Aleatorización n.º 3: Mientras continúa con el grupo asignado en las Etapas 1 y 2, agregue una tercera aleatorización a la melena por vía oral: placebo O 8 mg de KapanolR. Diario dos veces al día. Acelerómetro activPALR usado esta semana. A los participantes que se asignaron al azar a placebo en las Etapas 1 y 2 y a KapanolR en la Etapa 3 se les cegará el docusato con senósidos en lugar del placebo.

Período de tiempo: 1 semana

Etapa 4. Extensión (opcional para cada participante individual): Continúe con los medicamentos doble ciego de las Etapas 1, 2 y 3 hasta por tres meses. Diario un día cada semana. Se realizará un análisis de sangre al final de los tres meses para determinar los niveles totales de testosterona.

Periodo de tiempo: hasta 3 meses.

Población objetivo: este estudio es para personas con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) leve, moderada o grave tratadas de manera óptima.

Medida de resultado primaria y su evaluación: cambio desde la intensidad promedio inicial de la disnea durante las 24 horas anteriores, medida cada mañana en una escala de calificación numérica de 11 puntos.

Importancia: el estudio responderá a varias preguntas prácticas, entre ellas, si los opioides tienen un beneficio neto en personas con EPOC para reducir la disnea refractaria, si los aumentos de dosis más allá de la respuesta inicial brindan un mayor beneficio neto, el patrón de respuesta sintomática en los días posteriores a la titulación exitosa y la proporción de personas que obtienen un beneficio sintomático clínicamente significativo en cada nivel de dosis.

Plan de análisis: todos los análisis se realizarán por intención de tratar. Todos los análisis se realizarán con Stata versión 13.1. Los datos faltantes se imputarán mediante imputación múltiple con 50 remuestras extraídas. Las comparaciones principales en las que se basa el estudio son al final de la semana 1: placebo en comparación con 8 mg de KapanolR al día; y placebo en comparación con 16 mg de KapanolR al día. El cambio en la disnea en la primera semana entre estos grupos se evaluará mediante un modelo mixto de efectos aleatorios.

Cálculos del tamaño de la muestra: todos los cálculos asumen una tasa de error de tipo I (tasa de error familiar (FWER)) del 5 % y una tasa de error de tipo II del 20 % (potencia del 80 %) respectivamente. Para tener en cuenta la deserción del 20 % al final de la semana 1, el estudio reclutará 144*100/ (100-20) = 180 sujetos.