Opioider til refraktær åndenød ved kronisk obstruktiv lungesygdom

Baggrund: Tre hundrede tusinde (300.000) australiere er forpustede i hvile eller ved minimal anstrengelse, ofte i årevis, på trods af optimal behandling af den eller de underliggende årsager. Dette omfatter mere end 70.000 mennesker, der er for forpustede til at forlade deres hjem ofte i lange perioder. Underliggende årsager til en sådan alvorlig og vedvarende åndenød omfatter kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), interstitiel lungesygdom, hjertesvigt, neurodegenerative sygdomme såsom motorneuronsygdom og kakeksi uanset årsag. Forekomsten af ​​kronisk refraktær åndenød vil fortsætte med at stige, efterhånden som befolkningen bliver ældre, fordi de kroniske fremadskridende sygdomme, hvor åndenød er almindelig, stiger i prævalens. Næsten halvdelen af ​​alle mennesker oplever foruroligende åndenød i løbet af det sidste leveår.

The American Thoracic Society definerer åndenød som "en subjektiv oplevelse af åndedrætsbesvær, der består af kvalitativt distinkte fornemmelser, der varierer i intensitet". Udtrykket 'dyspnø' bruges i flæng med åndenød, åndenød, åndedrætsbesvær og anstrengt vejrtrækning.

Internationalt er der ikke registreret medicin til symptomatisk reduktion af kronisk refraktær åndenød på trods af anbefalinger fra American Thoracic Society, American College of Physicians, Canadian Thoracic Society og American College of Chest Physicians om, at regelmæssig lavdosis morfin er beviset for baseret farmaceutisk mulighed.

Formål: At forbedre evidensgrundlaget for den farmakologiske behandling af kronisk refraktær åndenød ved hjælp af potentielle terapier sammenlignet med placebo.

Primært mål: At sammenligne forskellen mellem den netto kliniske effekt (fordele og bivirkninger) på kronisk refraktær åndenød hos personer med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), der tager morfin med langvarig frigivelse én gang dagligt i to forskellige doser sammenlignet med placebo.

Sekundære mål.

1. Er regelmæssige, lavdosis orale opioider sikre, også når dosis titreres opad, i en population af mennesker med refraktær åndenød og KOL?
2. Får personer, hvis åndenød bliver hjulpet af almindelig lavdosis oral morfin, yderligere fordele ved yderligere at øge dosen af ​​morfin?
3. Over hvilken periode fortsætter fordelen med at stige, når et dosisniveau med fordel er opnået?
4. Hvilken procentdel af mennesker opnår klinisk signifikant fordel ved hvert af fire doseringsniveauer ud over placebo?
5. Ved de lavere doser, er der bevis for, at nogen fordel ikke varer hele 24 timer? (svigt ved slutningen af ​​dosis)
6. Kan vi forudsige respons, fordele og bivirkninger fra baseline demografiske og kliniske data
7. Har behandling af åndenød med almindelig lavdosis morfin nogen effekt på den generelle sundhedstilstand og livskvalitet?
8. Bestem, om der er en ændring i dagligdagens aktiviteter hos dem, der behandles med opioider, sammenlignet med placebo.
9. Vurder eventuelle virkninger af hver behandling på angst og depression.
10. Forstå de langsigtede fordele og bivirkninger ved langvarig frigivelse af morfin hos personer med KOL sammenlignet med placebo.
11. Har deltagerne, mens de stadig er blinde, nogen præferencer i slutningen af ​​tre ugers undersøgelsen?

Delstudier

1. Identificer farmakokinetiske og farmakodynamiske parametre, der kan hjælpe med at forudsige, hvilke individer der vil opnå den største fordel i uge 1 af behandlingen (8mg/dag, 16mg/dag).
2. Identificer farmakogenomiske variationer i opioidreceptorer og signalering, der kan hjælpe med at forudsige klinisk respons (fordel, bivirkninger eller ingen respons).
3. Undersøg effekten på søvn hos personer, der deltager i undersøgelsen
4. Sammenlign terapiens inkrementelle omkostninger og omkostningseffektivitet inden for forsøget
5. Evaluer eventuelle ændringer i total testosteron fra baseline til slutningen af ​​de tre måneders forlængelse.

Nulhypotese: Hos personer, der har KOL med refraktær åndenød, er der ingen forskel i åndenødsintensitet med tilsætning af almindelig lavdosis oral morfin med vedvarende frigivelse sammenlignet med placebo.

Alternativ hypotese: Tilsætning af almindelig lavdosis oral morfin med langvarig frigivelse reducerer intensiteten af ​​åndenød hos personer med KOL, og at dette sker sikkert.

Studere design:

En fem-trins, national, multi-site, dobbelt-blind, parallel arm, blok randomiseret, placebokontrolleret faktoriel (dosisstigning) fase III undersøgelse af opioider til kronisk refraktær åndenød hos personer med KOL:

Trin 0 - baseline (2 dage); Trin 1 - randomisering #1 (1 uge); Trin 2 - randomisering #2 (1 uge); Trin 3 - randomisering #3 (1 uge); og trin 4 - en valgfri blændet forlængerarm (op til 3 måneder).

Trin 0. Baselinevurdering: Alle samtykkende deltagere vil gennemføre 2 hele dages baseline-dagbog (morgen og aften) for at vænne sig til at udfylde dagbogen regelmæssigt og for at give stabile baseline-data vedrørende åndenød, symptomer og funktion (målt ved activPALR-aktigrafi ). Ved afslutningen af ​​de 2 dage vil deltageren blive gennemgået, udfylde de resterende baseline-vurderinger (spørgeskemaer, foranstaltninger og baseline sikkerhedsdata), og vil derefter være berettiget til at blive randomiseret første gang.

Tidsperiode: To hele dage (4 dagbogsoptegnelser)

Trin 1. Randomisering #1: Randomisering til mane oralt: placebo ELLER 8mg KapanolR ELLER 16mg KapanolR. Dagbog to gange dagligt. Deltagere randomiseret til KapanolR vil også modtage blindet dokument med sennosider, mens de randomiserede til placebo vil modtage identisk placebo. Dette er det primære resultat (slutpunkt) af undersøgelsen.

Tidsrum: 1 uge

Trin 2. Randomisering #2: Mens du fortsætter med den arm, der er tildelt i Trin 1, tilføjes en randomisering til mane oralt: placebo ELLER 8 mg KapanolR. Dagbog to gange dagligt. Deltagere, der blev randomiseret til placebo i trin 1 og KapanolR i trin 2, vil have blindet dokumentat med sennosider som erstatning for placebo.

Tidsrum: 1 uge

Trin 3. Randomisering #3: Mens du fortsætter med armen tildelt i trin 1 og 2, tilføjes en tredje randomisering for at mane oralt: placebo ELLER 8 mg KapanolR. Dagbog to gange dagligt. activPALR accelerometer båret i denne uge. Deltagere, der blev randomiseret til placebo i trin 1 og 2 og KapanolR i trin 3, vil have blindet dokumentat med sennosider som erstatning for placebo.

Tidsrum: 1 uge

Trin 4. Forlængelse (valgfrit for hver enkelt deltager): Fortsæt med dobbeltblindet medicin fra trin 1, 2 og 3 i op til tre måneder. Dagbog en dag hver uge. En blodprøve i slutningen af ​​de tre måneder vil blive taget for det samlede testosteronniveau.

Tidsperiode: op til 3 måneder.

Målgruppe: Denne undersøgelse er for personer med optimalt behandlede personer med mild, moderat eller svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).

Primært resultat og dets vurdering: Ændring fra basislinjegennemsnitlig intensitet af åndenød over de foregående 24 timer, målt hver morgen på en 11-punkts numerisk vurderingsskala.

Betydning: Undersøgelsen vil besvare flere praktiske spørgsmål, herunder om opioider har en nettofordel hos personer med KOL ved at reducere refraktær åndenød, om dosisstigninger ud over den initiale respons giver en større nettofordel, mønsteret af symptomatisk respons i dagene efter vellykket titrering og andelen af ​​mennesker, der opnår en klinisk betydningsfuld symptomatisk fordel ved hvert dosisniveau.

Analyseplan: Alle analyser vil blive udført på en intention-to-treat-basis. Alle analyser vil blive udført med Stata version 13.1. Manglende data vil blive imputeret ved hjælp af multiple imputation med 50 gensamples. De primære sammenligninger, som undersøgelsen er baseret på, er i slutningen af ​​uge 1: placebo sammenlignet med 8 mg KapanolR dagligt; og placebo sammenlignet med 16 mg KapanolR dagligt. Ændring i åndenød i den første uge mellem disse grupper vil blive evalueret ved hjælp af en tilfældig effekt blandet model.

Prøvestørrelsesberegninger: Alle beregninger antager Type I (familiemæssig fejlrate (FWER)) fejlrate på henholdsvis 5 % og Type II fejlrate på 20 % (power of 80%). For at tage højde for nedslidning på 20 % ved udgangen af ​​uge 1, vil undersøgelsen rekruttere 144*100/ (100-20) = 180 forsøgspersoner.