Bezpečnost tofacitinibu, perorálního inhibitoru Janus kinázy, u systémového lupus erythematodes

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
• Subjekt je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.
• Subjekt je starší nebo rovný 18 letům.
• Splňuje alespoň 4 z 11 upravených kritérií American College of Rheumatology (ACR) (1997) pro klasifikaci systémového lupus erythematodes.
• Má mírnou až střední aktivitu onemocnění definovanou jako SLEDAI 2K větší nebo rovnou 2 a menší nebo rovnou 14 při screeningové návštěvě.
• Pokud užíváte glukokortikoidy, dávka musí být nižší nebo rovna 20 mg denně a musí být stabilní po dobu 4 týdnů před screeningovou návštěvou.
• Pokud užíváte hydroxychlorochin nebo jiná antimalarika, jako je chlorochin nebo chinakrin, dávka musí být stabilní po dobu 12 týdnů před screeningovou návštěvou. Maximální povolená dávka je hydroxychlorochin až do 400 mg/den nebo 6,5 mg/kg/den, pokud je více než 400 mg/den. Maximální povolená dávka pro chlorochin fosfát je až 500 mg denně a pro chinakrin až 100 mg denně.
• Muži a ženy s potenciálem pro reprodukci musí souhlasit s uplatňováním účinných antikoncepčních opatření. Ženy by měly používat vhodnou antikoncepci, pokud jsou ve fertilním věku zdokumentovaném klinickým lékařem, pokud pacientky nebo manželé předtím nepodstoupili sterilizaci. Za adekvátní bude považováno samotné nitroděložní tělísko (IUD) nebo hormonální implantáty, hormonální náplasti, injekční přípravky nebo perorální antikoncepce plus bariérová metoda (mužský kondom, ženský kondom nebo diafragma), abstinence nebo partner s vazektomií
• Pokud pacienti užívají ACE inhibitory nebo léky ARB, dávka tohoto léku musí být stabilní po dobu 4 týdnů před vstupem do studie.
• Pacienti mohou užívat léky snižující hladinu lipidů, pokud jsou zahájeny alespoň 6 měsíců před screeningovou návštěvou.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Těhotné nebo kojící ženy. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test.
• Současná nebo předchozí léčba rituximabem, belimumabem nebo jakoukoli jinou biologickou látkou během 6 měsíců před screeningem.
• Současná léčba imunosupresivy (methotrexát, azathioprin, mykofenolát mofetil, cyklosporin, takrolimus). Glukokortikoidy jsou povoleny podle kritérií pro zařazení. Podle uvážení zkoušejícího mohou být glukokortikoidy během studie omezeny.
• Pacienti, kteří dříve užívali methotrexát, mykofenolát mofetil, cyklosporin nebo takrolimus, by měli v době screeningu léčbu přerušit na dobu nejméně 8 týdnů.
• Léčba cyklofosfamidem, pulzním methylprednisolonem nebo IVIG během 6 měsíců před screeningem.
• Zvýšení dávky glukokortikoidů do 4 týdnů po screeningu.
• Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během 6 měsíců před screeningem.

• Chronické onemocnění jater nebo zvýšené hodnoty LFT v anamnéze:

  • ALT nebo AST větší nebo rovno dvojnásobku horní hranice normálu při screeningu
  • sérový nekonjugovaný bilirubin > 2 mg/dl při screeningu
• Dialýza nebo sérový kreatinin > 1,5 mg/dl.
• Poměr proteinu ke kreatininu vyšší než 1 mg/mg nebo protein v moči za 24 hodin vyšší než 1000 mg.
• Aktivní močový sediment (WBC, RBC nebo smíšené buněčné odlitky 1+ nebo více /hpf).
• Hypercholesterolémie: Hodnoty po 8-12 hodinách odběru krve nalačno: celkový cholesterol >250 mg/dl nebo LDL >180 mg/dl nebo hypertriglyceridémie (triglycerid >300 mg/dl) během plus minus 45 dnů od screeningové návštěvy.
• Aktivní infekce, která vyžaduje použití perorálních nebo intravenózních antibiotik a neustoupila alespoň 2 týdny před podáním první dávky studovaného léku.
• Aktivní chronické infekce včetně HIV, hepatitidy B, hepatitidy C a virémie BK při screeningové návštěvě.
• Historie rakoviny.
• Známá aktivní tuberkulóza nebo neléčená latentní tuberkulóza.
• Anamnéza oportunních infekcí.
• Subjekty s aktivním onemocněním ledvin nebo centrálního nervového systému nebo BILAG A v jakémkoli orgánovém systému.
• WBC <2500/mikrolitr nebo ANC <1000/mikrolitr, Hgb <9,0 g/dl nebo krevní destičky <70 000/mikrolitr nebo absolutní počet lymfocytů < 500/mikrolitr.
• Současná léčba silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ketokonazol) nebo užívání jednoho nebo více souběžných léků, které vedou jak k mírné inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol), což by zvýšilo dostupnost tofacitinibu v séru. Předchozí léčba výše uvedeným činidlem je povolena, pokud před podáním první dávky studovaného léčiva uplynulo více než týden.
• Významné poškození funkce hlavních orgánů (plíce, srdce, játra, ledviny) nebo jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost subjektu po expozici studovanému léku.